Kort om

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er en demyeliniserende sykdom i hjernen forårsaket av JC virus (JCV). Den skyldes nesten alltid reaktivering av latent JCV (50% har viruset i kroppen) i forbindelse med immunsuppressiv behandling (azatioprin, cyclofosfamid, mykofenolatmofetil, steroider, monoklonale antistoffer: rituximab, natalizumab, infliximab, mfl), HIV/AIDS eller malign sykdom. PML kan i sjeldne tilfeller oppstå hos ikke-immunsupprimerte, særlig ved sarkoidose1. Tidlig diagnostikk er viktig for å hindre omfanget av permanent hjerneskade2.

PML assosiert med natalizumab

Det har vært økt fokus på PML fordi den kan oppstå under behandling med natalizumab (Tysabri) for MS3, og PML symptomer kan være vanskelig å skille fra MS symptomer. Forekomsten øker med varighet av behandlingen. Man har også økt risiko ved tidligere immunsuppressiv behandling. Latent virus kan nå påvises med blodprøve - antistoffer.

Risikovurdering ved Natalizumab behandling

  • Generell risiko (uten kjent JCV status): om lag 0,04/1000 ved < 1 år behandling, 0,5/1000 etter 1-2 år behandling, 1.9/1000 etter 2-3 års behandling og 1.3/1000 etter mer enn 3 års behandling
  • Ikke påvisbare JC virus antistoffer: Svært liten risiko for PML (<0.11/10000)
  • Påvisbare JC virus antistoffer:
    • Første året:
      • ~0,35/1000 uten tidligere immunsuppressiv behandling
      • ~1,2/1000 ved tidligere immunsuppressiv behandling
    • Etter to år:
      • ~2,5/1000 (~1/400) uten tidligere immunsuppressiv behandling
      • ~7,8/1000 (~1/130) ved tidligere immunsuppressiv behandling

Til nå (høst 2011): 150 PML tilfeller i verden (19% (29) døde), 3 i Sverige, ingen i Norge .

Diagnosen

Diagnosen baseres på kliniske nevrologiske symptomer, typiske MR funn i hjernen, og påvisning av JCV DNA i cerebrospinalvæske. Ved usikre funn kan diagnosen bekreftes med stereotaktisk hjernebiopsi.
Nye nevrologisk symptomer som oppstår hos MS pasienter på natalizumab behandling må vurderes nøye mtp om de skyldes PML. Se retningslinjer:
Algoritme for diagnostikk ved mistanke om PML

Klinisk presentasjon

Progredierende nevrologiske symptomer som debuterer subakutt - over uker til måneder. Vanlige symptomer er hemiparese, ataksi (og evt andre cerebellare symptomer), synsforstyrrelser (hemianopsi), afasi, agnosi, kognitiv endring (helst ved langtkommen sykdom). Krampeanfall forekommer hos 20%. Affeksjon av synsnerven, myelopati og feber er sjelden.
Symptomene kan være vanskelig å skille fra MS symptomer, men har et mer progressivt forløp enn et MS attakk. PML symptomer kan bedre seg under behandling med steroider, så dette kan ikke brukes som skilletegn på MS attakk.

MR

PML hos MS pasienter på natalizumab er alltid ledsaget av nye MR funn, som oftest i andre områder av hjernen enn de som har vært rammet av MS. Typisk er unifokalt eller multifokale områder med hyperintensiet på T2-vektede og FLAIR bilder og korresponderende hypointensitet på T1 vektede bilder. Lesjonene er ofte lokalisert i subkortikal hvit substans, eller hvit substans i cerebellum eller pedunkler. Hos ikke natalizumab behandlede pasienter er det vanligvis ikke ødem, masseeffekt eller kontrastoppladning, men hos natalizumab behandlede har ca 43% kontrastoppladning. Lesjonene kan være synlige på MR før pasienten har fått symptomer, derfor anbefales rutinemessig MR kontroller ved natalizumab behandling.

MR undersøkelse ved mistanke om PML

Cerebrospinalvæske

PCR påvisning av JCV DNA i cerebrospinal væske bekrefter diagnosen hos de fleste. Mengden av virus DNA er ofte lavt (500 kopier per ml eller lavere hos ca 60%). Negativ PCR utelukker ikke diagnosen. Det kan være aktuelt med gjentatt us hvis klinisk mistanke vedvarer. PCR gjøres ved Rikshospitalet og Universitetssykehuset i Nord-Norge. Link til remisse for PCR us mtp JC virus (RH)

CSF undersøkelse ved mistanke om PML

Behandling

Redusere immunsuppresjon gir best prognose.

  • Seponere immunsupprimerende medikamenter
  • Plasmautskiftning (PE) - 3 x 1,5 plasmavolum - kan påskynde normalisering av immunsystemet ved å rense ut proteinbaserte medikamenter fra sirkulasjonen og forkorte den biologiske effekten på reseptornivå. Effektivt ved PML pga natalizumab. Neppe effektivt ved rituximab som gir langvarig reduksjon i antall B lymfocytter.4
  • Vid HIV/AIDS: HAART (cART) behandling (Highly Active Anti Retroviral Therapy eller Combination Anti Retroviral Therapy)

Medikamenter: Ingen kontrollerte studier. Eksperimentelle studier og kasuistikker viser mulig effekt av flg: mefloquine (Lariam® (P01B C02)FK) - en tabl daglig i 3 dager deretter en tabl/uke), mirtazapin (Remeron® (N06A X11)), risperidon (Risperdal®)25.

Effekt av behandling kan følges med CSV PCR - JCV DNA nivået er en indikator på virusaktivitet.

IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome)

IRIS er en subakutt progresjon og forverring av nevrologiske symptomer og MR funn (evt med kontrastoppladning) som inntrer innen ca 4 uker etter plasmautskiftning, ofte etter forbigående bedring3. Skyldes sannsynligvis en reaktivering av immunforsvaret. Kan respondere på behandling med høydose steroider - SoluMedrol Ig iv i 5 dager etterfulgt av prednisolonhale. IRIS kan persistere i mange mnd og føre til behov for gjentatte steroidkurer.

Prognose

PML har en 3 mnd mortalitetsrate på 30-50%. I tilfeller hvor man kan seponere immunmodulerende behandling bedres prognosen, men overlevende har permanente nevrologiske utfall. Mortaliteten blant hittil rapporterte MS pasienter med PML er 20%, den er lavere enn i andre populasjoner, sannsynligvs fordi sykdommen diagnostiseres raskere.