Teststrategi ved CMT

Charcot Marie Tooth (CMT) er den hyppigste diagnosen ved arvelige nevropatier og er svært genetisk heterogen med mer enn 45 identifiserte gener. De ulike undergruppene av tilstanden viser også ulik arvegang. Imidlertid er de fleste av disse genene meget sjelden årsak til CMT, og de som har sjeldne former for CMT har ofte også andre tilleggsfunn. CMT inndeles etter nerveledningshastigheten i medianusnerven og nevrofysiologiske data er essensielt ved klinisk utredning av denne pasientgruppa. På rekvisisjonen bør derfor både mistenkt arvegang og kliniske/elektrofysiologiske data oppgis. CMT1 (autosomal dominant) viser nedsatt nerveledningshastighet <38m/s, CMT2 (autosomal dominant) >38m/s og intermediær CMT mellom 24-45 m/s. CMT har oftest dominant arvegang, men også X-bundet (CMTX) og enda sjeldnere, autosomal recessiv arvegang (CMT4), forekommer. Av alle undergruppene er CMT1 desidert hyppigst, fulgt av CMTX og CMT2. Den hyppigste årsaken til CMT1 er en duplikasjon i PMP22 genet som ikke oppdages ved sekvensering, men for eksempel ved MLPA analyse (som også identifiserer over 80% av tilfellene med HNPP; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1392/). (Se Gene Reviews- CMT Overview:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1358/)

Teststrategi

DNA undersøkelse ved CMT hvor mutasjonen/varianten allerede er kjent i familien

Bestill test (MLPA eller tradisjonell Sangersekvensering) kun av denne varianten i det gitte genet hos pasienten. Oppgi på rekvisisjonsskjemaet hvilken mutasjon/variant som ønskes testet.

DNA undersøkelser ved CMT hvor variant er ukjent

Vi anbefaler en tre-trinns tilnærming til molekylærgenetisk testing

  1. Undersøk først for duplikasjon i PMP22-genet ved hjelp av MLPA-analyse. Dette er den hyppigst forekommende genfeilen som finnes hos ca 15 % av norske CMT-pasienter
  2. Sekvensering av spesifikke gener.
    På bakgrunn av nerveledningshastighet, og/eller arvegang i familien og/eller tilleggssymptomer som døvhet, ataksi, eller spesifikke misdannelser, så kan man mistenke genfeil i et eller flere spesifikke gener. En klinisk vurdering av pasienten og familien og opplysning om de nevnte parameterne på rekvisisjonsskjemaet er avgjørende for at hensiktsmessige analyser kan velges i det enkelte tilfellet. Mutasjoner i PMP22 (hovedsaklig duplikasjon), GJB1, MPZ, MFN2-genene står for over 90 % av alle molekylære diagnoser ved CMT1. Imidlertid er det minst 40% av pasienter med sikker CMT som ikke får en molekylær diagnose etter testing av inntil 16 kjente CMT-gener. Laboratoriet vil sette opp relevante gener basert på de opplysninger du gir dersom du ikke spesifikt rekvirerer gener selv. Karakteristika ved genfeil i de hyppigst involverte gener:
    GJB1: X-bundet arvegang, både demyeliniserende, axonal og blandingstype CMT.
    MPZ: Både mildere (CM1/CMT2) og mer alvorlige former (Dejerine-Sottas syndrom)
    MFN2: Hyppigste enkeltårsak til CMT2.
    SH3TC2: Hyppigere i Norge enn i andre land, bør testes ved mistanke om autosomal recessiv form (CMT4), tidlig debut, alvorlige symptomer og scoliose.
  3. Testpanel med 52 kjente nevropatigener basert på dypsekvenseringteknologi.
    Panelet inneholder de fleste kjente gener forbundet med nevropati og inkluderer dermed også noen differensialdiagnoser for CMT som ALS og visse syndromtilstander. Ved komplekse former for nevropati kan det være hensiktsmessig å gå rett på dette testpanelet, uten å sekvensere enkeltgener først. Men pasienten bør henvises til et senter med høy kompetanse på nevromuskulære tilstander for mer presis diagnostikk før testpanelet rekvireres. Dette fordi tolkning av testresultatene ofte er krevende, da man hyppig finner varianter med usikker betydning, hvor sammenfatning med korrekt og detaljert klinikk er helt avgjørende.

Kilder

Referanser

  1. Murphy SM1, Laura M, Fawcett K, Pandraud A, Liu YT, Davidson GL, Rossor AM, Polke JM, Castleman V, Manji H, Lunn MP, Bull K, Ramdharry G, Davis M, Blake JC, Houlden H, Reilly MM. Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012 ; 83: 706-10. pmid:22577229 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Torunn Fiskerstrand Overlege, postdoktorstipendiat

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.