Tynnfibernevropati

Se oversiktsartikkel 20161og 20172

Kort om

Tynnfiber nevropati (small fiber neuropathy - SFN) rammer tynne umyeliniserte C og tynt myeliniserte A delta fibre (leder smerte-, temperatur-, og autonome impulser), og gir nevropatiske smerter, og evt. autonome symptomer. I ren form er det normale funn ved nevrografi, og klinisk nevrologisk undersøkelse kan være normal. Det er mange akvirerte og genetiske årsaker til sykdommen. Hos 30-50% finner man ikke årsaken (kryptogen)2.

Diagnostikk

Kliniske kjennetegn

  • Symptomer:
    • Brennede smerter i føttene er det vanligste symptomet, blir ofte verre i hvile/om natten, er evt ledsaget av allodyni (smerter ved lett berøring og andre stimuli som normalt ikke gir smerte), evt parestesier.
    • Kuldefølelse i føttene, og følelse av stramme bånd rundt anklene er vanlig.
    • Kan være ledsaget kløe, eller rastløse ben.
    • Kan være ledsaget av autonome symptomer (tørre øyne, akkomodasjonsforstyrrelser, hyper-/hypohidrose, vannlatingsforstyrrelser, impotens/tørre slimhinner, gastroparese, diare/obstipasjon, ortostatisme, flushing, palpitasjoner).
    • Symptomene starter oftest distalt og viser lengdeavhengig utbredelse med affeksjon av føtter og så hender. Men atypiske mønstre kan forekomme som feks asymmetrisk, diffus, eller fokal utbredelse (feks brennede munn, notalgi (ryggsmerter))
  • Klinisk us: Nedsatt sensibilitet for stikk/smerte evt temperatur helt distalt i føtter finnes hos ca 40%. Noen har bare hyperalgesi (unormalt økt smertefølelse) og evt allodyni. Nevrologisk us kan være helt normal.

Supplerende undersøkelser:

  • Nevrografi er normal ved ren tynnfiber nevropati. Mikronevrografi kan vise patologi3.
  • Hudbiopsi med telling av intraepidermale nervefibre4 viser patologisk nedsatt fibertetthet hos ca 40-70 %5 (sensitivitet). Spesifisitet er 64-90%. Brukes først  og fremst til forskning, og kun unntaksvis i spesielle pasientkasus etter avtale med nevromuskulært kompetansesenter på UNN. Se prosedyre
  • Kvantitative sensoriske tester (QST) i form av thermotest (utføres ved enkelte sykehus), er muligens noe mindre sensitiv, men kan være patologisk hos noen med normal hudbiopsi.
  • Kvantitativ sudomotor akson refleks test (QSART) måler funksjonen til de postganglionære cholinerge sympaticusfibrene og måler en delfunksjon til perifere autonome fibre. Gjøres på OUS (Rikshospitalet).
  • Hudrynketest: Rynking av hud indusert av vann/krem skyldes vasokonstriksjon kontrollert av sympatiske fibre. En studie viste at tildekking av en fingertupp med EMLA krem i 30 min ga nedsatt hudrynking hos 78%, og korrelerte med hudbiopsifunn6. Flere studier støtter at testen har diagnostisk nytteverdi7.
  • Kardiovaskulær refleks testing (autonom testing): Ved mistanke om autonom dysfunksjon
  • Cornea konfokal mikroskopi8: Telle tynne nervefibre i cornea ved å ta spesialbilder med konfokal mikroskopi har vist seg å korrelere med antallet tynnfibre ved hudbiopsi hos pasienter med tynnfibernevropati

Differensialdiagnoser

Fibromyalgi: studier viser at en del pasienter med fibromyalgi har tynnfibernevropati9-10

Diagnostiske kriterier11

Diagnostiske kriterier for tynnfiber nevropati

  • Mulig: tilstedeværelse av lengdeavhengige symptomer og/eller kliniske tegn på tynnfiberaffeksjon (nedsatt stikk- eller temperatursans i føtter).
  • Sannsynlig: tilstedeværelse av lengdeavhengige symptomer, kliniske tegn på tynnfiberaffeksjon, og normal suralis nevrografi
  • Sikker: tilstedeværelse av lengdeavhengige symptomer, kliniske tegn på tynnfiberaffeksjon, normal suralis nevrografi, og patologisk nedsatt intraepidermal nervefibertetthet ved hudbiopsi og/eller patologisk QST termotest

Årsaker

I en europeisk undersøkelse fra 2018 av 921 pasienter var de vanligste assosierte tilstandene autoimmun sykdom, natriumkanal mutasjoner, diabetes mellitus inkludert glukoseintoleranse og vitamin B12 mangel. Det anbefales derfor at alle testes på disse tilstandene12.  Andre assosierte tilstander var alkoholoverforbruk, MGUS, og kjemoterapi. 53% var kryptogene.

Se algoritme for årsaksutredning13

Oversikt over mulige årsaker:

  • Metabolske: diabetes , redusert glukosetoleranse, rask korreksjon av blodsukker ved diabetes, hypothyreose, vitamin B12 mangel, coeliaki14, hyperlipidemi, uremi
  • Infeksiøse: HIV, influensa, hepatitt C, lepra, sepsis.
  • Medikamenter og toksiner: antiretrovirale medikamenter, metronidazol, bortezomin, statiner, nitrofurantoin, flecainid, linezolid, alkohol, thallium, TNF hemmere.
  • Immun-medierte:
    • Sjögren syndrom, SLE, RA, cøliaki, sarkoidose, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulitt
    • Akutt tynnfiber nevropati: Guillain Barre (GBS) variant med smerter og autonome symptomer15 (akutt autonom og sensorisk nevropati)
    • kryoglobulinemi kan være assosiert med nevropati, artralgi og purpura16
    • autoimmunitet mot kaliumkanal-complex (VGKC-complex) med VGCC complex antistoffer. Kan også gi mer diffuse fibromyalgi liknende smerter17.
    • paraneoplasi, men tynnfiber nevropati uten affeksjon av tykke fibre (dvs med normal nevrografi) hører ikke til de klassiske paraneoplastiske syndromene og er sjeldent assosiert med malign sykdom18
  • Genetiske: Hereditær sensorisk og autonom nevropati (HSAN), Fabrys sykdom (alfagalaktosidase A mangel)19, Tangier's sykdom, hereditær amyloidose (TTR-FAP), hemokromatose, natrium kanal mutasjoner (SCN9A, SCN11A, SCN10A) - "inherited erythromelalgi" og "paroksysmal extreme pain disorder/familiær burning feet syndrom"2021 , pompe
  • Ehler-Danlos syndrom: mange har tynnfibernevropati22, ukjent mekanisme
  • Kryptogen/idiopatisk: ca 30-50%. 

Årsaksutredning

  • Blodprøver23: Hb, SR, CRP, glukose, HBA1c, glukosetoleransetest, kolesterol og triglycerider, kreatinin, leverprøver, elektrolytter, TSH, HIV serologi, Hepatitt C, ACE, ANA, anti Ro/La antistoffer, RF, s-elektroforese, Vitamin B12, folat, homocystein, MMA, cøliakiutredning (anti-vevstransglutaminase), IgM, IgG, IgA, vitamin B1 og B6, evt kryoglobuliner
    • gentest på natriumkanal mutasjoner anbefales hos pasienter med debut før fylte 40 år og slektsbelastning3 . Rekvirer genpanel tynnfibernevropati (SCN9A, SCN10A, SCN11A, TTR, TRPA1). Link til Lab rekv Sykehuset Telemark. Se evt genetikkportalen.
    • evt gentest på ATTR polynevropati (hereditær transthyretin amyloidose). Rekvirer genpanel tynnfibernevropati (se over) 
    • evt test på Fabrys sykdom (GLA-mutasjonen, OUS), og/eller måling av @-galaktosidase A-aktivitet i leukocytter . Det er vist lav nytteverdi av å teste på Fabry hos pasienter med isolert tynnfibernevropati uten andre organmanisfestasjoner24
    • evt VGKC complex antistoffer
  • Spinalpunksjon ved mistanke Guillain Barre variant (høyt spinalprotein)
  • Rtg thorax: mtp sarkoidose
  • Ved mistanke om malignitet: CT thorax og abdomen, evt PET
  • Biopsi: Abdominal fett biopsi (amyloid), tynntarmsbiopsi (cøliaki), leppe biopsi (sjøgren)

Behandling

Behandlingsmål

  • Behandle underliggende årsak 
    • feks.: behandle hypothyreose
    • Enzymterapi ved Fabry har ikke gitt regenerasjon av intraepidermale nervefibre11
  • Immunologisk behandling
    • Tynnfibernevropati assosiert med GBS, sarkoidose og Sjögren og andre immunologisk sykdommen har vist mulig effekt av IVIG25-26
    • Ukontrollerte åpne studier har vist mulig effekt av IVIG ved idiopatisk tynnfibernevropati. Det pågår en  RCT27 for å avklare effekten.
  • Lindre symptomer medikamentelt
    • nevropatisk smerte (les mer)
    • autonome symptomer
  • Stimulere til mestring
    • informasjon om smertemekanisme
    • håndtere dysfunksjonelle tanker (katastrofetenking etc)
  • Stimulere til fysisk aktivitet

Forløp og prognose

  • Avhenger av bakenforliggende årsak. De kryptogene er oftest stabile, men noen opplever økende smerter, og noen går i remisjon (10%). Hos noen finner man underliggende årsak som for eksempel diabetes etter noe tid. Ca 10% som først blir diagnostisert som tynnfibernevropati får etterhvert en blandet (tykk- og tynnfiber) nevropati.

Pasientinformasjon

Hva bør du informere pasienten om

  • Resultat av årsaksutredning
  • Forklare at ukjent årsak er vanlig og at det ikke innebærer ukjent farlig sykdom som dukker opp før eller siden
  • Smertemekanismen
  • Fysisk aktivitet skader ikke nervene selv om det gir økt smerte

Hva finnes av skriftlig pasientinformasjon

Link til pasientinformasjon om polynevropati

Kilder

Referanser

  1. Chan AC, Wilder-Smith EP.. Small fiber neuropathy: Getting bigger!. Muscle Nerve. 2016. pmid:26872938 PubMed
  2. Terkelsen AJ, Karlsson P, Lauria G, Freeman R, Finnerup NB, Jensen TS. The diagnostic challenge of small fibre neuropathy: clinical presentations, evaluations, and causes. Lancet Neurol. 2017 Nov;16(11):934-944 . pmid:29029847 PubMed
  3. Themistocleous AC, Ramirez JD, Serra J, Bennett DL. The clinical approach to small fibre neuropathy and painful channelopathy. Pract Neurol 2014; 14: 368-79. pmid:24778270 PubMed
  4. Provitera V, Gibbons CH, Wendelschafer-Crabb G, Donadio V, Vitale DF, Stancanelli A, Caporaso G, Liguori R, Wang N, Santoro L, Kennedy WR, Nolano M.. A multi-center, multinational age- and gender-adjusted normative dataset for immunofluorescent intraepidermal nerve fiber density at the distal leg. Eur J Neurol. 2015 Oct 23 . pmid:26493160 PubMed
  5. Lauria G, Hsieh ST, Johansson O, Kennedy WR, Leger JM, Mellgren SI, Nolano M, Merkies IS, Polydefkis M, Smith AG, Sommer C, Valls-Solé J; European Federation of Neurological Societies; Peripheral Nerve Society. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on the use of skin biopsy in the diagnosis of small fiber neuropathy. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society. J Peripher Nerv Syst 2010; 2: 79-92. PMID: 20626771 PubMed
  6. Teoh HL, Chow A, Wilder-Smith EP.. Skin wrinkling for diagnosing small fibre neuropathy: comparison with epidermal nerve density and sympathetic skin response. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 835-7. PMID: 18270233 PubMed
  7. Wilder-Smith EP.. Stimulated skin wrinkling as an indicator of limb sympathetic function. Clin Neurophysiol 2014. pmid:25216595 PubMed
  8. Alam U, Jeziorska M, Petropoulos IN, Asghar O, Fadavi H, Poniraks G, Marshall A, Tavakoli M, Boulton AJM, Efron N, Malik RA. Diagnostic utility of corneal confocal microscopy and intra-epidermal nerve fibre density in diabetic neuropathy. PLoS One. 2017 Jul 18;12(7):e0180175i: 10.1371/journal.pone.0180175. eCollection 2017. PMID: . pmid:28719619 PubMed
  9. Caro XJ, Winter EF. Evidence of abnormal epidermal nerve fiber density in fibromyalgia: clinical and immunologic implications. Arthritis Rheumatol 2014; Jul;66(7): 1945-54. pmid:24719395 PubMed
  10. Giannoccaro MP, Donadio V, Incensi A, Avoni P, Liguori R.. Small nerve fiber involvement in patients referred for fibromyalgia. Muscle Nerve. 2014; May;49(5): 757-9. pmid:24469976 PubMed
  11. Lauria G, Merkies IS, Faber CG. Small fibre neuropathy. Curr Opin Neurol 2012; 25(5): 542-9. pmid:22941266 PubMed
  12. de Greef BTA1, Hoeijmakers JGJ1, Gorissen-Brouwers CML1, Geerts M1, Faber CG1, Merkies ISJ1,2.. Associated conditions in small fiber neuropathy - a large cohort study and review of the literature. Eur J Neurol. 2018; Feb;25(2):: 348-355. pmid:29112785 PubMed
  13. Chan AC, Wilder-Smith E. Clinical Reasoning: Burning hands and feet. Neurology. 2015 May 12;84(19):e146-52 . pmid:25964484 PubMed
  14. Farhad K1, Traub R1, Ruzhansky KM1, Brannagan TH 3rd1.. Causes of neuropathy in patients referred as "idiopathic neuropathy".. Muscle Nerve. 2016 Jun;53(6):856-61 . pmid: 26561790 PubMed
  15. Yuki N1,2, Chan AC3, Wong AHY1, Inoue T1, Yokai M4, Kurihara T4, Devaux JJ5, Wilder-Smith E1,3,6.. Acute painful autoimmune neuropathy: A variant of Guillain-Barré syndrome. Muscle Nerve. 2018; Feb;57(2):: 320-324. pmid:28667708 PubMed
  16. Hsu JL, Liao MF, Hsu HC, Weng YC, Lo AL, Chang KH, Chang HS, Kuo HC, Huang CC, Ro LS.. Hsu JL, Liao MF, Hsu HC, Weng YC, Lo AL, Chang KH, Chang HS, Kuo HC, Huang CC, Ro LS.. PLoS One 2017. pmid: 28957343 PubMed
  17. Klein CJ1, Lennon VA, Aston PA, McKeon A, Pittock SJ.. Chronic pain as a manifestation of potassium channel-complex autoimmunity.. Neurology. 2012 Sep 11;79(11):1136-44 . pmid:22895588 PubMed
  18. Cazzato D, Lauria G.. Small fibre neuropathy.. Curr Opin Neurol 2017. pmid: 28665811 PubMed
  19. Burlina AP, Sims KB, Politei JM, Bennett GJ, Baron R, Sommer C, Møller AT, Hilz MJ. Early diagnosis of peripheral nervous system involvement in Fabry disease and treatment of neuropathic pain: the report of an expert panel. BMC Neurol 2011; 11: 61. PMID: 21619592 PubMed
  20. Themistocleous AC, Ramirez JD, Serra J, Bennett DL.. The clinical approach to small fibre neuropathy and painful channelopathy. Pract Neurol. 2014 Dec;14(6):368-79. pmid: 24778270 PubMed
  21. Bennett DL. Voltage-gated sodium channel mutations and painful neuropathy: Na(v)1.9 joins the family. Brain. 2014 Jun;137(Pt 6):1574-6. PMID: 24776971 PubMed
  22. Cazzato D, Castori M, Lombardi R, Caravello F, Bella ED, Petrucci A, Grammatico P, Dordoni C, Colombi M, Lauria G.. Small fiber neuropathy is a common feature of Ehlers-Danlos syndromes.. Neurology. 2016; 87(2): 155-9. PMID: 27306637 PubMed
  23. Lang M, Treister R, Oaklander AL. Diagnostic value of blood tests for occult causes of initially idiopathic small-fiber polyneuropathy. J Neurol. 2016 Dec;263(12):2515-2527. pmid:27730378 PubMed
  24. de Greef BT1, Hoeijmakers JG1, Wolters EE1, Smeets HJ2, van den Wijngaard A2, Merkies IS1,3, Faber CG1, Gerrits MM. No Fabry Disease in Patients Presenting with Isolated Small Fiber Neuropathy. PLoS One. 2016 . pmid:26866599 PubMed
  25. Parambil JG, Tavee JO, Zhou L, Pearson KS, Culver DA. Efficacy of intravenous immunoglobulin for small fiber neuropathy associated with sarcoidosis. Respir Med 2011;105:101-5. PMID: 20926271 PubMed
  26. Wakasugi D, Kato T, Gono T, Ito E, Nodera H, Kawaguchi Y, Yamanaka H, Hara M. Extreme efficacy of intravenous immunoglobulin therapy for severe burning pain in a patient with small fiber neuropathy associated with primary Sjögren's syndrome. Mod Rheumatol 2009; 19(4): 437-40. pmid:19458906 PubMed
  27. de Greef BT1, Geerts M2, Hoeijmakers JG2, Faber CG2, Merkies IS2,3.. Intravenous immunoglobulin therapy for small fiber neuropathy: study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2016 ; 17(1): 330. pmid: 27439408 PubMed
  28. Faber CG, Hoeijmakers JG, Ahn HS, Cheng X, Han C, Choi JS, Estacion M, Lauria G, Vanhoutte EK, Gerrits MM, Dib-Hajj S, Drenth JP, Waxman SG, Merkies IS.. Gain of function Naν1.7 mutations in idiopathic small fiber neuropathy. Ann Neurol 2012 ; 71(1): 26-39. pmid:21698661 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Kristin Ørstavik, spesialist i nevrologi og klinisk nevrofysiologi, PhD
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.