Paraproteinemisk polynevropati

Se EFNS Guidelines (2010)1 og oversiktsartikkel (2015)2

Kort om

Polynevropati forekommer i assosiasjon med paraprotein (M-komponent - monoklonal gammopati) oftere enn tilfeldig. M-komponenten kan skyldes forskjellige sykdommer inkludert malign plamacelle sykdom, og pasienten bør henvises til hematolog for utredning mtp årsak. Tilstedeværelse av IgM M-komponent kan indikere autoimmun patogenese og immunmodulerende behandling kan være aktuelt.
Serum protein elektroforese detekterer ca 60% av IgM M-komponenter. Immunfiksasjonsmetode øker sensitiviteten til ca 90%.

Årsaker til M-komponent

- Myelomatose
- Solitært myelom (ossøs og extraossøs)
- Lymfom
- Kronisk lymfatisk leukemi
- Waldenström makroglobulinemia (lymfoplasmacytoid lymfom)
- Kryoglobulinemia
- Kulde agglutinin sykdom
- Primær amyloid lettkjede amyloidose
- POEMS (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal gammopathy, and skin changes).
- Castleman syndrom3
- MGUS (monoclonal gammopathy of undetermined significance): Hvis pasienten ikke har allmennsymptomer, anemi, hyperkalsemi, nyresvikt eller osteolytiske lesjoner ved røntgen av skjelettet, M-komponentnivået er < 30 g/l og stabilt og plasmacelleinfiltrasjonen i beinmarg er mindre enn 10 %, betegnes tilstanden som MGUS

Diagnostikk

MGUS og polynevropati er begge vanlige tilstander og kan oppstå sammen tilfeldig. Årsaksmessig/immunologisk sammenheng er sannsynlig hvis M-komponenten består av IgM, ENG viser demyelinisering med lange distale latenser, og det er tilstedeværelse av antistoffer mot gangliosider og glykolipider i perifere nerver.

Kliniske trekk

Kliniske trekk varierer. De fleste er kroniske, langsomt progredierende med dominerende sensoriske symptomer, evt ataksi.

Supplerende undersøkelser

  • Nevrografi: viser ofte lange distalmotoriske latenser ved anti-MAG assosiert type. Lave eller manglende sensoriske amplityder ved ataktiske typer (CANOMAD og CANDA, se under). Patologi i motoriske nerver forekommer selv om kliniske motoriske symptomer er sparsomme eller mangler.
  • Nerveantistoffer i serum: Antistoffer (IgM) mot MAG (myelin-assosiert glykoprotein) er vanligst. Antistoffer (IgM) mot diasilosyl gangliosider (GD1b, GQ1b)  kan også forekomme4 (link til remisse - Haukeland, link til remisse - Ullevål). Antistoff (IgM) mot anti-sulfatid er ikke uvanlig ved polynevropati, men er oftest assosiert med samtidig anti MAG antistoffer og har til nå hatt begrenset diagnostisk nytteverdi5. Testing for både sulfatid og galactocerebrosid kan øke sensitiviteten og muligens bidra til å identifisere noen nevropatier som kan respondere på immunterapi6.
  • Utred årsaken til M-komponenten henvis til hematolog

Forskjellige typer (se fin tabell i oversiktsartikkel7)

  • Paraproteinemisk polynevropati med IgM (anti-MAG antistoffer hos halvparten): rammer ofte menn over 50 år, gir langsomt progredierende sensorisk symptomer, evt distale pareser, ustøhet og ofte tremor i overekstr. Endel har smerter og kramper8. Vibrasjonssansen er ofte mer nedsatt enn smerte- og temp sans. Nevrografi viser ofte lange distalmotoriske latenser.
    Tilstanden kalles også DADS-M (distal acquired demyelinating sensory neuropathy with M-protein). Ca 2/3 av pasienter med MAG nvropati har M-komponent9. Kan respondere på Rituximab i tidlig sykdomsfase9.
  • POEMS syndrom: en multisystem sykdom med polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoklonal gammopathy, og skinchanges (hyperpigmentering). Kan også være assosiert med sklerotiske beinlesjoner, papilleødem, trombocytose/polycytemi (ofte arterielle eller venøse tromboser), Castleman (lymfeknutehyperplasi), forhøyet nivå av VEGF (vascular endothelial growth factor). Polynevropatien er ofte kronisk og sensorimotorisk. Forveksles ofte med CIDP10. Tenk på POEMS hos pasienter med progressiv polynevropati av blandet demyeliniserende og aksonal type, inkludert CIDP pasienter som responderer dårlig på standard behandling11. Behandles i samarbeide med hematolog. Les mer om diagnostikk og behandling av POEMS i oversiktsartikkel12.
  • Kronisk sensorisk ataksi og GD1b eller GQ1b IgM antistoffer13-14
    • CANOMAD: "Chronic Ataxic Neuropathy with Ophthalmoplegia, Agglutinins and Disialosyl ganglioside Antibodies" er en sjelden kronisk polynevropati med markert sensorisk polynevropati/sensorisk ataksi og sparsomme motoriske funn med oftalmoplegi.
    • CANDA: "Chronic Ataxic Neuropathy with Disialosyl ganglioside Antibodies" er en sjelden kronisk polynevropati med markert sensorisk polynevropati/sensorisk ataksi og sparsommer motoriske funn4. Kan være remitterende og med bulbære utfall (likne Miller-Fisher, en Guillain-Barre variant)
  • IgG og IgA paraproteiner er sjeldnere, kan være tilfeldige, men er hos noen assosiert med et CIDP liknende klinisk bilde. CIDP med paraprotein sees oftest hos eldre, gir mer sensoriske plager og responderer dårligere på behandling. Lite evidens for behandlingsvalg, men noen lovende resultater av PE, IVIg, steroider evt i kombinasjon med cyclofosfamid15.

Behandling

Ved pareser eller alvorlig sensorisk ataksi kan det være aktuelt å forsøke immunmodulerende behandling, men det er mangelfull evidens for effekt16. Se Cochrane rapport (2016)17. Pasienter med CIDP liknende klinisk bilde bør forsøkes behandlet som CIDP (les mer)18.

  • IVIG (link til prosedyre), har vist effekt i randomisert kontrollert studie, men sannsynligvis ikke klinisk signifikant.
  • Plasmautskiftning (link til prosedyre), har vist effekt ved rask og alvorlig nevrologisk forverring hos pasienter med anti- MAG polynevropati før mer spesifikk behandling19.
  • Rituximab - MabThera® (L01X C02) (link til prosedyre) har mulig effekt16,18,20
  • Prednisolon: Behandlingen kan følge det som er angitt under CIDP, men behandlingsresponsen ved MGUS polynevropati er vanligvis dårligere enn det man ser ved CIDP. Se huskeliste ved prednisolonbehandling
  • Lenalidomid (Revlimid®) har vist effekt ved POEMS og hos en pasient med antiMAG nevropati21.
  • Ved polynevropati og M-komponent assosiert med hematologisk sykdom må behandling skje i samarbeid med hematolog.
  • Mulig effekt av cyclofosfamid kombinert med prednisolon17
  • POEMS: ovennevnte alternativer er aktuelle for nevropatien. Kan behandles med antistoff mot VEGF (bevacizumab (Avastin®), men det har tvilsom effekt på polynevropatien22. Autolog stamcellebehandling har vist effekt på polynevropatien -retrospektiv studie (klasse IV evidens). Se ellers oversikt over pasientserier og anekdotiske behandlinger i oversiktsartikler1218

Lite evidens for behandling av IgG og IgA paraproteinemisk polynevropati. 

Oppfølging

Pasienter med polynevropati og MGUS må følges med årlige kontroller av M-komponent, samt Hb, Ca og kreatinin, da det er ca 1% årlig risiko for malign transformasjon. Stigende M-komponent eller økende PN symptomer kan være tegn på malign transformasjon.

Kilder

  • Handbook til EFNS

Relevante lover og forskrifter

Referanser

  1. Joint Task Force of the EFNS and the PNS. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society Guideline on management of paraproteinemic demyelinating neuropathies. Report of a Joint Task Force of the European Federation of Neurological Societies and the Peripheral Nerve Society--first revision. J Peripher Nerv Syst 2010; 15: 185-95. PMID: 21040140 PubMed
  2. Raheja D, Specht C, Simmons Z.. Paraproteinemic neuropathies. Muscle Nerve. 2015 Jan;51(1):1-13 . pmid:25288371 PubMed
  3. Bonekamp D1, Hruban RH2, Fishman EK3.. The great mimickers: Castleman disease. Semin Ultrasound CT MR. 2014; Jun;35(3):: 263-71. pmid: 24929266 PubMed
  4. Yuki N, Uncini A. Acute and chronic ataxic neuropathies with disialosyl antibodies: a continuous clinical spectrum and a common pathophysiological mechanism.. Muscle Nerve. 2014; May;49(5): 629-35. pmid:24477718 PubMed
  5. Giannotta C, Di Pietro D, Gallia F, Nobile-Orazio E. Anti-sulfatide IgM antibodies in peripheral neuropathy: to test or not to test?. Eur J Neurol 2015; 22: 879-82. pmid:25597226 PubMed
  6. Boso F, Ruggero S, Giannotta C, Benedetti L, Marfia GA, Ermani M, Campagnolo M, Salvalaggio A, Gallia F, De Michelis C, Visentin A, Bianco M, Ruiz M, Mataluni G, Nobile-Orazio E, Briani C. Anti-sulfatide/galactocerebroside antibodies in immunoglobulin M paraproteinemic neuropathies. Eur J Neurol. 2017 Nov;24(11):1334-1340 . pmid:28782863 PubMed
  7. Raheja D, Specht C, Simmons Z. Paraproteinemic neuropathies. Muscle Nerve 2015; 51: 1-13. pmid:25288371 PubMed
  8. Rajabally YA, Delmont E, Hiew FL, Aubé-Nathier AC, Grapperon AM, Cassereau J, Attarian S. Prevalence, correlates and impact of pain and cramps in anti-MAG neuropathy: a multicentre European study. Eur J Neurol. 2017 Sep 14 . pmid:28906575 PubMed
  9. Svahn J, Petiot P, Antoine JC, Vial C, Delmont E, Viala K, Steck AJ, Magot A, Cauquil C, Zarea A, Echaniz-Laguna A, Iancu Ferfoglia R, Gueguen A, Magy L, Léger JM, Kuntzer T, Ferraud K, Lacour A, Camdessanché JP; Francophone anti-MAG cohort Group. Anti-MAG antibodies in 202 patients: clinicopathological and therapeutic features. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017 Oct 25 . pmid:29070644 PubMed
  10. Isose S, Misawa S, Kanai K, Shibuya K, Sekiguchi Y, Nasu S, Fujimaki Y, Noto Y, Nakaseko C, Kuwabara S. POEMS syndrome with Guillan-Barre syndrome-like acute onset: a case report and review of neurological progression in 30 cases.. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; Jun;82(6: 678-80.. pmid:20562460 PubMed
  11. Li Y, Valent J, Soltanzadeh P, Thakore N, Katirji B. Diagnostic challenges in POEMS syndrome presenting with polyneuropathy: A case series. J Neurol Sci. 2017 Jul 15;378:170-174 . pmid:28566158 PubMed
  12. Dispenzieri A. POEMS syndrome: Update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2015 Oct;90(10):951-62 . pmid: 26331353 PubMed
  13. Yuki N, Uncini A.. Acute and chronic ataxic neuropathies with disialosyl antibodies: a continuous clinical spectrum and a common pathophysiological mechanism.. Muscle Nerve 2014; 49(5): 629-35. pmid:24477718 PubMed
  14. Attarian S. Chronic ataxic neuropathies associated with anti-GD1b IgM antibodies: Response to IVIg therapy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 61-4. PMID: 19726417 PubMed
  15. Stork AC, Lunn MP, Nobile-Orazio E, Notermans NC.. Treatment for IgG and IgA paraproteinaemic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 24;3:CD005376 . pmid:25803231 PubMed
  16. Niermeijer JM, Eurelings M, Lokhorst HL, van der Pol WL, Franssen H, Wokke JH, Notermans NC. Rituximab for polyneuropathy with IgM monoclonal gammopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: 1036-9. PMID: 19684235 PubMed
  17. Lunn MP, Nobile-Orazio E. Immunotherapy for IgM anti-myelin-associated glycoprotein paraprotein-associated peripheral neuropathies.. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Oct 4;10. pmid:27701752 PubMed
  18. Nobile-Orazio E, Bianco M, Nozza A. Advances in the Treatment of Paraproteinemic Neuropathy. Curr Treat Options Neurol. 2017 Oct 16;19(12):43 . pmid:29034435 PubMed
  19. Baron M, Lozeron P, Harel S, Bengoufa D, Vignon M, Asli B, Malphettes M, Parquet N, Brignier A, Fermand JP, Kubis N, Arnulf B. Plasma exchanges for severe acute neurological deterioration in patients with IgM anti-myelin-associated glycoprotein (anti-MAG) neuropathy. J Neurol. 2017 Jun;264(6):1132-1135 . pmid:28484839 PubMed
  20. Léger JM, Viala K, Nicolas G, Créange A, Vallat JM, Pouget J, Clavelou P, Vial C, Steck A, Musset L, Marin B; RIMAG Study Group (France and Switzerland). Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy. Neurology. 2013 Jun 11;80(24):2217-25 . pmid:23667063 PubMed
  21. Stino AM, Efebera Y . Lenalidomide-responsive anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy. Muscle Nerve. 2017 Oct;56(4):E31-E32 . pmid:28561932 PubMed
  22. Sekiguchi Y, Misawa S, Shibuya K, Nasu S, Mitsuma S, Iwai Y, Beppu M, Sawai S, Ito S, Hirano S, Nakaseko C, Kuwabara S. Ambiguous effects of anti-VEGF monoclonal antibody (bevacizumab) for POEMS syndrome.. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; Dec;84(12): 1346-8. pmid:23463868 PubMed
  23. Stork AC, Lunn MP, Nobile-Orazio E, Notermans NC. Treatment for IgG and IgA paraproteinaemic neuropathy. Cochrane Database Syst Rev 2015. pmid:25803231 PubMed
  24. Karam C1, Klein CJ1, Dispenzieri A1, Dyck PJ1, Mandrekar J1, D'Souza A1, Mauermann ML2.. Polyneuropathy improvement following autologous stem cell transplantation for POEMS syndrome. Neurology. 2015 May 12;84(19):1981-7. . pmid:25878176 PubMed
  25. Dalakas MC et al. Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-myelin-associated glycoprotein antibody demyelinating neuropathy. Ann Neurol 2009; 65: 286-93. PMID: 19334068 PubMed
  26. Placebo-controlled trial of rituximab in IgM anti-myelin-associated glycoprotein neuropathy. Léger JM, Viala K, Nicolas G, Créange A, Vallat JM, Pouget J, Clavelou P, Vial C, Steck A, Musset L, Marin B; RIMAG Study Group (France and Switzerland). Neurology. 2013 Jun 11;80(24):2217-25.PMID: 23667063 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Christian Vedeler, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrolgi, profesor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.