Metabolske myopatier

Kort om

Metabolske muskelsykdommer (myopatier) skyldes genetiske defekter i enzymer som er involvert i omsetning av 1) glykogen 2) fett eller 3) produksjon av ATP i mitokondriene. De fleste er autosomalt recessive.
Om muskelmetabolisme: I hvile forbrenner muskler frie fettsyrer. Ved lav intensitetsbruk forbrennes både blodglukose og frie fettsyrer, ved langvarig lavintensitetsbruk skjer nesten bare fettoksydering. Ved økende intensitet øker forbrenning av glykogen.

Diagnosen

Link til diagnostisk algoritme1.

Kliniske kjennetegn

Voksne patienter med metabolske myopatier presenterer seg oftest med symptomer utløst av fysisk aktivitet: smerter, fatigue, muskelstivhet, kramper, hevelse og ømhet i muskulaturen, ofte med utskillelse av myoglobin i urin (mørk urin) . Pasienter med glykogenoser får muskelsmerter i forbindelse med hard anstrengelse, mens pasienter med forstyrrelser i fettstoffskiftet kan få myoglobinuri uten forvarsel og evt muskelsmerter etter langvarig moderat anstrengelse eller langvarig faste. Noen har også permanente pareser. Se oversiktsartikkel2

  • Pareser i proksimal muskulatur
    • Acid maltase mangel (AMD) - Pompes sykdom
    • Mitokondrie myopatier
    • Carnitin mangel, m fl
  • Intermitterende symptomer: smerter, kramper/stivhet evt myoglobinuri etter fysisk anstrengelse:
    • Mitokondrie myopatier
    • Carnitin palmitoyl transferase II (CPTII) mangel
    • Laktat dehydrogenasemangel (LDH)
    • Fosfofructokinasemangel
  • Både pareser og intermitterende symptomer
    • Myofosforylasemangel (McArdle)
  • Annet: Mitokondriemyopatiene kan også presentere seg med progressiv ekstern oftalmoplegi, uspesifikk tretthet og myalgi, anfallsvise pareser (evt med hodepine, kvalme, brekninger og metabolsk acidose) som kan utløses av infeksjon, alkohol, eller anstrengelse. les mer

Supplerende undersøkelser

  • CK er forhøyet hos de aller fleste (ikke alltid ved mitokondriemyopatier og ofte bare under anfall ved CPTII mangel - se nedenfor)
  • EMG: kan være normal
  • Muskelbruk test: måle pl-laktat og pl-ammoniakk før og etter muskelbruk, se link til prosedyre
  • Muskelbiopsi: med måling av aktuelle enzymer
  • Andre prøver: s-lakatat, måling av enzymer i leukocytter, fibroblaster evt muskel Link til remisse. Evt måle organiske syrer i urin Link til remisse. Genetiske undersøkelser: Enkelt gentesting ved karakteristiske fenotyper og genpaneler kan være aktuelt3. Se hver sykdom og genetikkportalen.

Utredning ved intermitterende symptomer/rhabdomyolyse

Se algoritme i oversiktsartikkel4

  • Myopatier som skyldes defekt i glykogenmetabolismen (glykogenoser)
    • Generelle trekk:
      • symptomer begynner tidlig etter start av intens aktivitet
      • CK ofte forhøyet mellom episoder
    • Spesifikke trekk og anbefalt testing
      • "Second wind" (bedring etter en tids muskelbruk): gentest på PGYM mutasjon (hvis tilgjengelig).
      • Kompensert hemodialyse: gentest på PFK mutasjoner.
      • Hudutslett: gentest på LDHA mutasjoner.
      • Mental retardasjon: test på PGF mutasjoner.
      • Hvis ingen spesifikke trekk. muskelbiopsi med enzymfarging
    • De forskjellige typene: Acid maltase mangel (Pompe), Glucose-6-phosphatase mangel, Debrancher enzyme mangel (Cori-Forbes disease), Brancher enzyme mnagel (Andersen disease), muskel phosphorylase mangel (McArdle disease), lever phosphorylase mangel, Phosphofructokinase mangel (Tarui disease), phosphorylase b kinase mangel; Phosphoglycerate kinase mangel Phosphoglycerate mutase deficiency, Lactate dehydrogenase mangel; Aldolase A mangel
  • Myopatier som skyldes defekt i fettstoffskiftet
    • Generelle trekk:
      • symptomer kommer etter langvarig submaximal aktivitet, faste eller sykdom
      • CK ofte normal mellom episoder
    • Anbefalt testing
      • Acylcarnitinmåling (se nedenfor)
      • evt Gentest på CPT2 mutasjonen (Carnitin Palmitoyl Transferase mangel), evt S113L. Vurder screeening på vanlige mutasjoner
      • Hvis negativ på CPT2 mutasjonen: muskelbiopsi med enzymfarging
  • Mitokondrie myopati
    • Generelle trekk:
      • symptomer kommer tidlig etter lavintens aktivitet
      • serum-laktat kan være forhøyet
    • Anbefalt testing
      • Muskelbiopsi med enzymfarging
      • Gentesting på spesifikke gener, evt screening

    Se eget kapittel om mitokondriesykdommer

Behandling

Se oversiktsartikkel5

Behandling baseres seg på å unngå utløsende faktorer og evt diett som bypasser metabolske blokk. Enzymerstatningsterapi er aktuelt for noe sykdommer (Pompe). Tilskudd av riboflavin, carnitin, og sukrose har vist lovende resultater hos pasienter med hhv riboflavin-responsiv multiple acyl-CoA dehydrogenase mangel, primær carnitin mangel, og McArdles sykdom. Evidensen er foreløpig lav.

Mer om noen typer

McArdles sykdom (myophosphorylase mangel)

Se oversiktsartikkel6

  • Autosomal recessiv glykogenlagringssykdom som skyldes mangel på muskel glykogen phosphorylase (myophosphorylase).
  • Debuterer ofte før 20 års alder, men diagnosen stilles ofte ikke før etter 30-års alder.
  • Muskelbruk utløser smerter, stivhet, prematur tretthet, eller svakhet som lindres ved hvile. Symptomene kan være milde7.
    • varer noen timer og lokaliseres til brukte muskler
    • varierende hva som utløser; tung løfting, oppoverbakke, løping
    • 50% har myoglobinuri
    • tåler gange på flate
  • Bedrer seg igjen etter en tids bruk ("Second wind") når fettsyre-forbrenning dominerer
  • Klinisk us er som oftest normal, men noen får muskelhypertrofi (24%) og noen får permanente proksimale pareser og mild atrofi (kun hos pas over 40 år)8.
  • Obs! varierende alvorlighet. Noen har bare tretthet og dårlig form.
  • Alle har høy CK
  • Diagnostikk: Screening: manglende laktatstigning ved muskelbrukstest, eller ischemisk musketest. Muskelbiopsi med glycogen phosphorylase farging. Ev. Long exercise test med ENG: Måle CMAP i ulnaris noen ganger før og 2 sek og hvert min i 5 min og hvert 5. min inntil 30 min etter maksimal isometrisk kontraksjon i abductor digiti minimi i 5 min. Typisk er vedvarende redusert CMAP etter kontraksjon9. Gentesting på mutasjoner i PYGM  utføres på UNN. Link til remisse.

Acid maltase mangel (Pompes sykdom)

  • Sjelden autosomal recessive glykogenlagringssykdom som skyldes defekt i enzymet alfa glycosidase (GAA). Det fører til glykogenansamling i forskjellig vev, særlig skjelettmuskulatur og hjertemuskel10-12.
  • Tidlig form (infantil - før 12 mnd alder); hjerteproblemer, svake muskler og puste, spise - og svelgproblemer, ofte tidlig død.
    Sen form (childhood, juvenil og adult onset); langsomt progredierende muskelsvakhet (ofte prokismal pareser som ved limb-girdle muskeldystrofi mønster) og muskelsmerter, og ofte pusteproblemer og underventileringssymptomer. Økt forekomst av basilarisaneurismer.
  • Kan debutere med respirasjonssvikt.
  • Lett til moderat forhøyet CK.
  • EMG: Myotone utladninger i bena eller paraspinalt6.
  • Analyse av lymfocytter med påvisning av glykogen granuler, er en sensitiv og spesifikk test.
  • Muskel biopsi kan vise glykogen vakuoler (kan være uspesifikk eller normal13).
  • Diagnosen: Måling av GAA (alfa glycosidase). Kan gjøres i tørket blodflekk som sendes til Klinikk for diagnostikk og intervensjon, Avd for medisinsk biokjemi - Rikshospitalet, analyseenhet metabolske sykdommer (Link til side med nærmere info om preparering og forsendelse). Evt til Sahlgrenska (Link til remisse). Det anbefales gjort hos alle med isolert hyperCKemi og/eller limb-girdle liknende svakhet14. En dansk us viste imidlertid ingen gevinst ved screening av 654 voksen pasienter med uavklart myopati15.
    Diagnosen bør bekreftes med genetisk analyse (mange ulike mutasjoner16).
  • Enzymreplasseringterapi (ERT) (Enzyme erstatning) med intravenøs glucosidase-a1718 er mulig, men dyrt. Slik behandling reduserer mortalitet, stabiliserer respirasjon, og bedrer gangfunksjonen19. I 2017 ble det publisert en europeisk konsensus anbefaling for start og stopp av slik behandling20.

Carnitin mangel

  • Debuterer i barndom el tidlig voksen alder som progressiv proksimal muskelsvakhet, aktivitets myalgier og sjelden myoglobinuri. Muskelbiopsi viser økt antall lipid dråper i type I muskel fibre.
  • s-karnitin (link til remisse)

Carnitin palmitoyltransferase mangel (CPT)

CPT er nødvendig i transporten av langkjedete fettsyrer fra cytosol til mitokondriene

  • Kan presentere seg hos voksne (helst menn). Debuterer ofte med rhabdomyolyse og myoglobinuri - kan gi nyresvikt (mangler hos 20%). Kan ofte forveksles med ortopediske og rheumatologiske lidelser21.
  • Episodiske anstrengelsesutløste symptomer; muskelsmerter, stivhet og ømhet men sjelden kramper. Smertene kommer ofte etter aktivitet.
  • Anfallene trigges av lang aktivitet særlig ved faste eller kaldt vær, søvnmangel, febersykdom, emosjonelt stress.
  • Normal CK mellom anfall.
  • Diagnostikk:
    • Normal muskelbruktest
    • Normal EMG
    • Muskelbiopsi kan være normal, evt lipiddråper subsarkolemmalt.
    • Diagnostisk: Plasma fra EDTA-blod til acylcarnitinundersøkelse: 0,5 mL prøvemateriale. Plasma avpipetteres innen 30 min. Må fryses umiddelbart, og sendes på tørris til laboratoriet. Link til remisse. Hvis patologisk er neste steg å måle CPTII aktivitet i muskel og så evt påvisning av gendefekt mutasjon S113L.
  • Behandling: Ingen spesifikk behandling. Diett med mye karbohydrater og lite fett og hyppige små måltider. Trening utført på riktig måte kan være bra (bedrer treningstoleranse og øker fettsyreoksyderingen)22.

Sjeldnere typer (glykogenoser)

Sykdom Klinske trekk Lab funn Genetikk
Phosphofructokinase (PFK) mangel(glycogenosis VII, Tarui disease) Intermitterende anstrengelsesutløste symptomer. Myoglobinuri. Mild hemolytisk anemi. Likner McArdle. Normal muskel styrke, untatt hos eldre Hemolytisk anemi. CK lett forhøyet. Muskelbrukstest: ingen laktatstigning. PFK mangler i muskler Autosomal recessiv
Phosphoglycerate mutase mangel (glycogenosis X) Intermitterende anstr. utløste symptomer. Myoglobinuri Normal muskel styrke. CK lett forhøyet Muskelbrukstest: Redusert (ikke borte) lakatat stigning. Enzymet er redusert i muskler Autosomal recessiv
Laktat dehydrogenase mangel (LDH) (glycogenosis XI) Fatigue og intermitterende anstr. utløste symptomer (særlig for maksimal anstr) Myoglobinuri. Normal muskel styrke. CK lett forhøyet(normal serum LDH) Muskelbrukstest: ingen laktatstigning, normal pyruvat stigning. Mangler LDH i muskler og røde blodlegemer Autosomal recessiv
Phosphoglycerate kinase mangel (glycogenosis IX) To former: (1) anfall, mental retardasjon, og (2) anstrengelses utløste symptomer og myoglobinuri, økende statiske pareser Hemolytisk anemi CK lett forhøyet. Muskelbrukstest - Ingen laktat stigning. EMG vanligvis normal. Mangler enzym i muskler X-bundet recessiv

Kilder

Fagmedarbeidere

  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

Referanser

  1. Berardo A, DiMauro S, Hirano M. A diagnostic algorithm for metabolic myopathies. Curr Neurol Neurosci Rep 2010; 10: 118-26. PMID: 20425236 PubMed
  2. Smith EC, El-Gharbawy A, Koeberl DD. Metabolic myopathies: clinical features and diagnostic approach. Rheum Dis Clin North Am 2011; 37: 201-17. PMID: 21444020 PubMed
  3. Aanem A, Birr M. The utility of genetic testing in neuromuscular disease: A Consensus Statement From the AANEM on the Clinical Utility of Genetic Testing in Diagnosis of Neuromuscular Disease. Muscle Nerve. 2016 Aug 23 . pmid:27554703 PubMed
  4. Nance JR1, Mammen AL. Diagnostic evaluation of rhabdomyolysis.. Muscle Nerve 2015; Jun;51(6):793-810. pmid: 25678154 PubMed
  5. Ørngreen MC1, Vissing J2.. Treatment Opportunities in Patients With Metabolic Myopathies.. Curr Treat Options Neurol. 2017. pmid:28932990 PubMed
  6. McArdle disease: a clinical review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 81(11): 1182-8. pmid:20861058 PubMed
  7. Petrou P1, Pantzaris M2, Dionysiou M1, Drousiotou A1, Kyriakides T2.. Minimally symptomatic mcardle disease, expanding the genotype-phenotype spectrum.. Muscle Nerve .2015; Nov;52(5):: 891-5.. pmid:26032558 PubMed
  8. Quinlivan R, Buckley J, James M, Twist A, Ball S, Duno M, Vissing J, Bruno C, Cassandrini D, Roberts M, Winer J, Rose M, Sewry C. McArdle disease: a clinical review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010; 81: 1182-8. PMID: 20861058 PubMed
  9. Semplicini C, Hézode-Arzel M, Laforêt P, Béhin A, Leonard-Louis S, Hogrel JY, Petit F, Eymard B, Stojkovic T, Fournier E. The role of electrodiagnosis with long exercise test in McArdle disease. Muscle Nerve. 2018 Jan 19. PMID: 29350794 PubMed
  10. American Association of Neuromuscular & Electrodiagnostic Medicine. Diagnostic criteria for late-onset (childhood and adult) Pompe disease. Muscle Nerve. 2009 Jul;40(1):149-60 . pmid:19533647 PubMed
  11. Kishnani PS, Steiner RD, Bali D, Berger K, Byrne BJ, Case LE, Crowley JF, Downs S, Howell RR, Kravitz RM, Mackey J, Marsden D, Martins AM, Millington DS, Nicolino M, O'Grady G, Patterson MC, Rapoport DM, Slonim A, Spencer CT, Tifft CJ, Watson MS. Pompe disease diagnosis and management guideline. Genet Med. 2006 May;8(5):267-88 . pmid:16702877 PubMed
  12. Evilä A, Arumilli M, Udd B, Hackman P. Targeted next-generation sequencing assay for detection of mutations in primary myopathies. Neuromuscul Disord. 2016 Jan;26(1):7-15 . pmid:26627873 PubMed
  13. Beltran Papsdorf TB, Howard JF Jr, Chahin N. Pearls & Oy-sters: clues to the diagnosis of adult-onset acid maltase deficiency. Neurology 2014; 82: e73-5. pmid:24590251 PubMed
  14. Musumeci O, la Marca G, Spada M, Mondello S, Danesino C, Comi GP, Pegoraro E, Antonini G, Marrosu G, Liguori R, Morandi L, Moggio M, Massa R, Ravaglia S, Di Muzio A, Filosto M, Tonin P, Di Iorio G, Servidei S, Siciliano G, Angelini C, Mongini T, Toscano A; Italian GSD II group. LOPED study: looking for an early diagnosis in a late-onset Pompe disease high-risk population. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015. pmid:25783438 PubMed
  15. Hansen JS1, Pedersen EG2, Gaist D2, Bach FW3, Vilholm OJ4, Sandal B5, Weitemeyer L6, Nielsen K7, Schlesinger FE8, Preisler N9, Vissing J9, Andersen H1.. Screening for late-onset Pompe disease in western Denmark. Acta Neurol Scand. 2017. pmid:28832912 PubMed
  16. Nazari F, Sinaei F, Nilipour Y, Fatehi F, Streubel B, Ashrafi MR, Aryani O, Nafissi S. Late-onset Pompe disease in Iran, a clinical and genetic report. Muscle Nerve. 2016 Sep 20 . pmid:27649523 PubMed
  17. Angelini C, Semplicini C. Metabolic myopathies: the challenge of new treatments. Curr Opin Pharmacol 2010; 10: 338-45. PMID: 20356791 PubMed
  18. de Vries JM, van der Beek NA, Hop WC, Karstens FP, Wokke JH, de Visser M, van Engelen BG, Kuks JB, van der Kooi AJ, Notermans NC, Faber CG, Verschuuren JJ, Kruijshaar ME, Reuser AJ, van Doorn PA, van der Ploeg AT.. Effect of enzyme therapy and prognostic factors in 69 adults with Pompe disease: an open-label single-center study. Orphanet J Rare Dis 2012; 7(1):: 73. pmid:23013746 PubMed
  19. Schoser B, Stewart A, Kanters S, Hamed A, Jansen J, Chan K, Karamouzian M, Toscano A. Survival and long-term outcomes in late-onset Pompe disease following alglucosidase alfa treatment: a systematic review and meta-analysis. J Neurol. 2017 Apr;264(4):621-630 . pmid:27372449 PubMed
  20. van der Ploeg AT, Kruijshaar ME, Toscano A, Laforêt P, Angelini C, Lachmann RH, Pascual Pascual SI, Roberts M, Rösler K, Stulnig T, van Doorn PA, Van den Bergh PYK, Vissing J, Schoser B; European Pompe Consortium. European consensus for starting and stopping enzyme replacement therapy in adult patients with Pompe disease: a 10-year experience. Eur J Neurol. 2017 Jun;24(6):768-e31 . pmid:28477382 PubMed
  21. Vazquez do Campo R, Siegel J, Goldstein E, Dimberg E. Clinical Reasoning: A 45-year-old man with weakness and myalgia after orthopedic surgery. Neurology. 2017 May 9;88(19):e185-e189 . pmid:28483995 PubMed
  22. Preisler N, Haller RG, Vissing J. Exercise in muscle glycogen storage diseases. J Inherit Metab Dis 2014. pmid:25326273 PubMed

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.