Arvelige nevropatier

Kort om

Hereditære polynevropatier er en genetisk og klinisk heterogen sykdomsgruppe som inndeles i forskjellige typer basert på nevrografifunn og genetikk og assosierte sykdommer. Mange skyldes de-novo mutasjon og har derfor ikke kjente tilfeller i slekten. Den vanligste er CMT med en prevalens på ca 1/2500.

Klassifisering

  • Nevropatier med isolert nerveinvolvering
    • Hereditær motorisk sensorisk nevropati (HMSN eller Charcot-Marie-Tooth sykdom - CMT)
    • Hereditær nevropati med tendens til trykkbetingede lammelser (HNPP)
    • Hereditær motorisk nevropati (HMN).
    • Hereditær sensorisk og autonom nevropati (HSAN)
    • Hereditær sensorisk nevropati (HSN)
    • Hereditær brachial plexus nevropati (HBPN)
  • Nevropatier ved komplekse arvelige sykdommer 

Se nyttig oversiktsartikkel (2017) for diagnostisk tilnærming1

    • Nevropatier med hjerne-og eller ryggmargsinvolvering
      • Spinocerebellar trofi (SCA)
      • Friedreichs ataxi (FA)
      • Hereditær spastisk paraplegi nevropati (HSP)
    • Nevropatier med ikke-nevrologisk organinvolvering
      • Familiær amyloid (transtyretin (ATTR), gelsolin mfl).
      • Leukodystrofier
      • Porfyrier
      • Mitokondriesykdommer
      • Fabry
      • Pompe
      • Dystrofia myotonika
      • m flere , se oversikt

CMT

Klinikk

  • Arvegangen kan være aut. dominant, aut. recessiv eller X-bundet (CMT-X). Mange har de-novo mutasjon og ikke kjente tilfeller i slekten.
  • Debuterer ofte før 20 årsalder, men noen debuterer i etter 40-årsalder (særlig CMT2).
  • Symptomene kommer ofte snikende. Det er typisk at pasienten ikke helt kan angi når det begynte. 
      • Noen har så milde symptomer at de ikke erkjennes. Disse kan evt presenteres seg med subakutte komplikasjoner pga økt sårbarhet i perifere nerver (karpal tunnel syndrom, toksisk nevropati pga cytostatika eller andre medikamenter)
  • Distale symmetriske symptomer i ben og evt armer. Muskelatrofi og pareser i føtter og ankler, med pareser for dorsalfleksjon (dropfot) og sensibilitetstap distalt i føttene, ofte “storkeben” form. Paresene progredierer langsomt og rammer etterhvert plantarfleksorer (kjennetegnes av "kne-bob sign" - dvs at pas stadig vekk flekterter i knærne i stående stilling), og evt hender.2
  • Hulfot og hammertær - ofte asymmetrisk - er vanlig. 
  • Skoliose er vanlig
  • Tykke, palpable nerver finnes hos ca 25%. 
  • Mulige tilleggssymptomer: synsnerveskade3, nedsatt hørsel, nystagmus, hormonforstyrrelser, epilepsi, ryggmargsbrokk og skjelving i hendene (benign aksjonstremor), endokrine forstyrrelser.
  • Carpal tunnel syndrom (CTS): overhyppighet hos pasienter med CMT, 31% vs 6% i den generelle befolkningen4. Kirurgisk behandling av CTS kan ha god effekt4 (lavt evidensnivå)

Klassifisering 

  • CMT type 1 er demyeliniserende og kjennetegnes av betydelig reduserte nerveledningshastigheter (under 38 m/s i armene, ofte langt under). Sekundær aksonal degenerasjon med lave CMAP forekommer også
  • CMT type 2 er aksonal og kjennetegnes av tilnærmet normal nerveledningshastighet (over 45 m/s i armene) men lave CMAP og denervering ved EMG.
  • Intermediær type: NCV mellom 38 og 45m/s

Diagnostikk

Diagnosen baseres på klinikk og nevrografifunn (se over), evt bekreftet med positiv gentest (se under).

Supplerende utredning

  • Nevrografi viser nesten alltid patologi og ofte mer enn forventet utfra klinikk (se klassifisering). 
  • Spinalvæske: oftest normal
  • Gentester (blodprøve): kan bekrefte diagnosen hos ca 60% (ca 80% av CMT1 og ca 20% av CMT2 pas)5. Det er svært mange forskjellige gener (ca 100) som kan være involvert. 
    • Gentester utføres ved Sykehuset i Telemark, link til remisse. Se evt Norsk portal for medisinske genetiske analyser
      • Laboratoriet har en teststrategi som går ut på å først teste på de vanligste enkeltmutasjonene (CMT1: PMP, GJB1, MFN2, MPZ. CMT2: GJB1, MFN2 og MPZ). Hvis dette ikke fører frem, testes mange mutasjoner samtidig med genpanel (som er dyrere). 
      • Det er svært viktig å oppgi klinikk, arv og nevrografifunn for at laboratoriet skal bruke hensiktsmessig strategi

Differensialdiagnoser

CIDP (ved CMT type 1), andre autoimmune nevropatier, andre nevropati

Behandling

  • Fysisk aktivitet og styrketrening er sannsynligvis bra. Ingen holdepunkter for at det skader nervene.
  • Ortopediske hjelpemidler
  • Ortopedisk kirurgi for fotdeformiteter, callositeter etc.
  • Vektkontroll
  • Unngå nevrotoksiske medikamenter
  • Rutinemessig helsekontroll mtp diabetes og thyreoidealidelser
  • Begrense alkoholbruk
  • Informere om
    • vanligivs langsom progresjon, svært få trneger rullestol
    • Tilbud ved Frambu (Senter for sjelden funksjonshemminger) www.frambu.no.
    • evt henvise til genetisk veiledning (Telemark sykehus)

HNPP (Hereditær nevropati med tendens til trykkbetingede lammelser)

Kjennetegnes av abnorm følsomhet for trykk mot perifere nerver. Den er autosomal dominant arvelig (delesjon eller punktmutasjon i PMP-22 genet), presenterer seg vanligvis i 2. eller 3. tiår av livet, med entrapmentnevropatier og forbigående lammelser. Nevrografi viser ofte polynevropati med såkalt ledningsblokk. Historisk har man ansett det som en tilstand uten smerter, men det ser ikke ut til å stemme helt6. Kasuistiske rapporter om samtidig inflammatorisk nevropati som responderer på behandling finnes7.

Diagnostikk: Gentester på PNP-22 mutasjon. Utføres ved Sykehuset i Telemark, link til remisse

Hereditær motorisk nevropati (HMN)

  • Hereditær motorisk nevropati er en klinisk og genetisk heterogen sykdomsgruppe som skyldes dysfunksjon i nedre motor nevroner.
  • Klassifiseres ofte i:
    • motorisk dominant CMT2 (mot CMT2)
    • distal hereditær motorisk nevropati (dHMN)
    • hereditær motorisk nevropati med andre nevrol symptomer (HMN plus).
  • Typiske symptomer er distale pareser og muskelatrofi som først rammer små fotmuskler og peroneusmuskler, og gir fotdeformiteter (hulfot og hammertær).
  • De fleste progredierer svært langsomt, men kan ramme proksimale underesktr muskler og små håndmuskler
  • Mutajoner i forskjellig gener (ca 30 per 2017) kan identifiseres hos ca 36%. Se oversiktsartikkel (2017)7
    •  aut dom, recessiv, eller X-bundet arv
  • Noen med mutasjoner i synaptiske proteiner (SYT2 og GARS) kan ha nevromuskulær trasnmisjonsdefekt med muskulær trettbarhet og effekt av 3,4 diaminopyridin behandling8. Det anbefales derfor å gjøre repetetiv nervestimulering og single fiber hos alle med HMN. 

Komplekse arvelige sykdommer med polynevropati

Les mer i oversiktsartikkel (2017) om fremgangsmåte for å diagnostisere polynevropati ved komplekse arvelige sykdommer med manifestasjoner fra CNS og/eller andre organer9
Nedenfor beskrives noen utvalgte typer

Hereditær transthyretin amyloidose (ATTR)Generelt om ATTR

Se oversiktsartikkel10. Hereditær transthyretin amyloidose (ATTR) er en autosomalt dominant potensielt livstruende tilstand med ekstracellulær avleiring av amyloidfibriller som består av transthyretin (TTR). Årsaken er mutasjoner i TTR genet. ATTR kan gi familiær amyloid polynevropati, kardiomyopati og andre organmanifestasjoner (øye, GI-tractus, nyre mm). Tidlig diagnostikk er viktig for å sette inn anti-amyloid behandling.
50% opptrer sporadisk. Kan debutere i høy alder. 

ATTR polynevropati

Se oversiktsartikler1112

  • Kliniske kjennetegn
    • Kan debutere mellom 38 og 75 år og ha negativ slektsanamnese
    • Den vanligste fenotypen er en alvorlig, raskt progredierende lengdeavhengig aksonal sensorimotorisk polynevropati. Noen har smertefull tynnfibernevropati, asymmetrisk nevropati i overekstremitetene, karpal tunnel syndrom, bilaterl facialispareseeller ataktisk polynevropati11
    • Noen har demyeliniserende funn ved nevrografi 
    • Spinalprotein kan være lett forhøyet
    • Polynevropatien kan opptre isolert, men er ofte assosiert med kardiomyopati og/eller autonome forstyrrelser.
  • Supplerende undersøkelser
    • Gentest på mutasjoner i TTR genet. Testen utføres ved Sykehuset i Telemark, link til remisse
    • Hudbiopsi med Congo rødt farging: har sensitiviet på 70% ved ATTR polynevropati13
    • Ved mistanke: screene på hjerteaffeksjon (proBNP, ekko co, eller MR av hjertet)
  • Differential diagnoser: Vanlige feildiagnoser er CIDP, lumbal spinal stenose/radikulopati, paraproteinemisk polynevropati, AL amyloidose og andre årsaker til polynevropati14.
  • Tenk på ATTR polynevropati ved
    • antatte inflammatoriske nevropatier som ikke responderer på behandling14.
    • progressiv sensorimotorisk polynevropati assosiert med et av flg: slektsanamnese, autonom dysfunksjon, hjertehypertrofi, gastrointestinale problemer, uforklarlig vekttap, nyresvikt eller okulære symptomer15
  • Behandling: Levertransplantasjon fjerner kilden til mutant TTR, men levertransplanatsjone er ofte ikke mulig. Det er god dokumentasjon for effekt av transtyretinkinetikk-stabiliserende medikamenter; diflunisal og tafamidis8.Se algoritmer for behandling og oppfølgning15.

Fabrys sykdom

Les mer

Refsums sykdom

Metabolsk forstyrrelse med svikt i fytansyremetabolismen. Blir også kalt heredopathia atactica polyneuritiformis.
Klinikk: Autosomalt recessiv arv. Symptomene starter i løpet av de første 3 tiår. Sykdommen kjennetegnes av pigmental netthinnedegenerasjon, progressiv sensorimotorisk perifer nevropati og døvhet. I tillegg sees kardiomyopati, hudforandringer med tørre, skjellende flekker. Netthinnedegenerasjonen fører til nattblindhet, og det er typisk med en perifer konstriksjon av synsfeltet (”kikkertsyn”).
Diagnosen: verifiseres ved å måle fytansyre i serum og i urin. Link til remisse.
Behandling: Diett som er lav med henblikk på fytolinnhold kan være gunstig, men etter et akutt attakk kan det også sees en naturlig remisjon av sykdommen. Hos noen pasienter er der en langsom og gradvis progresjon, men det kan også være en mer rask utvikling, eventuelt med dødelig utgang på grunn av for eksempel hjertekomplikasjoner.

Se også kapittel om arvelige metabolske sykdommer

Nevropati ved porfyri

Forekommer spesielt i forbindelse med akutt intermitterende porfyri med abdominalsmerteanfall og psykiske forstyrrelser.
Akutt intermitterende porfyri skyldes en defekt i enzymet porfobilinogendeaminase. Porfobilinogen og deltaaminolevulinsyre i urinen: høye nivåer, spesielt ved anfall. Motorisk nevropati dominerer (akutt eller subakutt proksimal motorisk nevropati).

Se mer i kapittel om arvelige metabolske sykdommer

Metakromatisk leukodystrofi

Autosomal recessiv sykdom som gir myelin degenerering både i det perifere og det sentrale nervesystem. Skyldes mangel på arylsulfatase A, link til remisse. Sen infantil form med debut av gangvansker ved 12-30 måneders alder er vanligst. Adult form kan ha perifer nevropati som initialt dominerende trekk

Se mer i kapittel om arvelige metabolske sykdommer

Tangiers sykdom

Meget sjelden tilstand, autosomalt recessiv arvegang. Omtrent halvparten har nevropatiske symptomer, som regel i form av asymmetrisk sensorimotorisk nevropati, som kan fluktuere. Lav HDL, lavt kolesterolnivå, og eventuelt høye triglyseridverdier i serum

Pasientinformasjon

Pasientinformasjon om CMT
Foreningen for muskel syke (FFM): www.ffm.no
Fekjan 7F 1394 Nesbru

Epost: ffm@ffm.no

Kilder

Sentrale kilder og kvalitetsvurdering

NMK sin nettside om CMT. www.unn.no/nmk
Mellgren SI. Arvelige nevropatier. Muskelnytt 2007;2:12-15

Kompetansemiljø

Referanser

  1. Rossor AM1, Carr AS1, Devine H1, Chandrashekar H2, Pelayo-Negro AL1, Pareyson D3, Shy ME4, Scherer SS5, Reilly MM1.. Peripheral neuropathy in complex inherited diseases: an approach to diagnosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017. pmid:28794150 PubMed
  2. Rossor AM, Murphy S, Reilly MM.Knee bobbing in Charcot-Marie-Tooth disease.Pract Neurol. 2012 Jun;12(3):182-3.PMID:22661351 PubMed
  3. Botsford B, Vuong LN, Hedges Iii TR, Mendoza-Santiesteban CE. Characterization of Charcot-Marie-Tooth optic neuropathy. J Neurol. 2017 Dec;264(12):2431-2435. PMID: 29063243 PubMed
  4. Panosyan FB1, Kirk CA2, Marking D2, Reilly MM3, Scherer SS4, Shy ME5, Herrmann DN1.. Carpal tunnel syndrome in inherited neuropathies: A retrospective survey. Muscle Nerve. 2017. pmid:28692128 PubMed
  5. Høyer H, Busk ØL, Holla ØL, Strand L, Russell MB, Skjelbred CF, Braathen GJ.. Hereditary peripheral neuropathies diagnosed by next-generation sequencing.. Tidsskr Nor Laegeforen. 2015; Nov 3;135(20): 1838-44. pmid:26534810 PubMed
  6. Beales D, Fary R, Little C, Nambiar S, Sveinall H, Yee YL, Tampin B, Mitchell T. Characterisation of pain in people with hereditary neuropathy with liability to pressure palsy. J Neurol. 2017 Dec;264(12):2464-2471. PMID: 29079893 PubMed
  7. Vrinten C, Gu X, Weinreich SS, Schipper MH, Wessels J, Ferrari MD, Hoijtink H, Verschuuren JJ. An n-of-one RCT for intravenous immunoglobulin G for inflammation in hereditary neuropathy with liability to pressure palsy (HNPP). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Jul;87(7):790-1 . pmid:26187721 PubMed
  8. Bansagi B, Griffin H, Whittaker RG, Antoniadi T, Evangelista T, Miller J, Greenslade M, Forester N, Duff J, Bradshaw A, Kleinle S, Boczonadi V, Steele H, Ramesh V, Franko E, Pyle A, Lochmüller H, Chinnery PF, Horvath R. Genetic heterogeneity of motor neuropathies.. Neurology. 2017. pmid:28251916 PubMed
  9. Rossor AM, Evans MR, Reilly MM. A practical approach to the genetic neuropathies. Pract Neurol 2015; 15: 187-198. pmid:25898997 PubMed
  10. Sekijima Y.. Transthyretin (ATTR) amyloidosis: clinical spectrum, molecular pathogenesis and disease-modifying treatments.. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015. pmid: 25604431 PubMed
  11. Adams D, Lozeron P, Lacroix C.Amyloid neuropathies.Curr Opin Neurol. 2012 Oct;25(5):564-72.PMID:22941262 PubMed
  12. Carr AS, Pelayo-Negro AL, Evans MR, Laurà M, Blake J, Stancanelli C, Iodice V, Wechalekar AD, Whelan CJ, Gillmore JD, Hawkins PN, Reilly MM. . A study of the neuropathy associated with transthyretin amyloidosis (ATTR) in the UK.. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2015. pmid:26243339 PubMed
  13. Ebenezer GJ1, Liu Y1, Judge DP2, Cunningham K1, Truelove S3, Carter ND1, Sebastian B1, Byrnes K1, Polydefkis M1.. Cutaneous nerve biomarkers in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Ann Neurol. 2017. pmid:28598015 PubMed
  14. Cortese A1,2, Vegezzi E3,4, Lozza A1, Alfonsi E1, Montini A1, Moglia A1,5, Merlini G6, Obici L7.. Diagnostic challenges in hereditary transthyretin amyloidosis with polyneuropathy: avoiding misdiagnosis of a treatable hereditary neuropathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017. pmid:28188196 PubMed
  15. Conceição I1, González-Duarte A2, Obici L3, Schmidt HH4, Simoneau D5, Ong ML6, Amass L6.. "Red-flag" symptom clusters in transthyretin familial amyloid polyneuropathy. J Peripher Nerv Syst. 2015. pmid: 26663427 PubMed
  16. Rajabally YA, Adams D, Latour P, Attarian S. Hereditary and inflammatory neuropathies: a review of reported associations, mimics and misdiagnoses. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Oct;87(10):1051-60 . pmid:27010614 PubMed
  17. Adams D, Suhr OB, Hund E, Obici L, Tournev I, Campistol JM, Slama MS, Hazenberg BP, Coelho T; European Network for TTR-FAP (ATTReuNET). First European consensus for diagnosis, management, and treatment of transthyretin familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol. 2016 Feb;29 Suppl 1:S14-26 . pmid:26734952 PubMed
  18. Manganelli F, Pisciotta C, Reilly MM, Tozza S, Schenone A, Fabrizi GM, Cavallaro T, Vita G, Padua L, Gemignani F, Laurà M, Hughes RA, Solari A, Pareyson D, Santoro L; CMT-TRIAAL and CMT-TRAUK Group.. Nerve conduction velocity in CMT1A: what else can we tell?. Eur J Neurol. 2016 Oct;23(10):1566-71 . pmid:27412484 PubMed
  19. Murphy SM, Laura M, Fawcett K, Pandraud A, Liu YT, Davidson GL, Rossor AM, Polke JM, Castleman V, Manji H, Lunn MP, Bull K, Ramdharry G, Davis M, Blake JC, Houlden H, Reilly MM.Charcot-Marie-Tooth disease: frequency of genetic subtypes and guidelines for genetic testing.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012 Jul;83(7):706-10. Epub 2012 May 10.PMID:22577229 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.