Super-refraktær konvulsiv status epilepticus

Definisjon

Superrefraktær status epilepticus er status epileptikus (SE) som fortsetter til tross for behandling med generell anestesi, eller residiverer når anestesibehandling trappes ned etter 12 - 24 timer1.

Årsaker


- autoimmun encefalitt (vanligste årsak iflg oversikt fra 2015)2
- alvorlig hjerneskade (infarkt, blødning, traume, infeksjon)
- mitokondriesykdom
- toksiner/narkotiske stoffer
- sjeldne genetiske sykdommer
- kryptogene

Årsaksutredning

- Anamnese/familienamnese
- MR caput
- CSF: m elektroforese, PCR mtp infeksiøse agens, encefalittantistoffer (link rekv skjema)
- Metabolsk og toksisk screening, prøver mtp autoimmun sykdom

Prognose

Lengden på tilstanden varierer fra dager, ofte flere uker, opptil flere måneder. Prognosen avhenger av underliggende årsak, og blir dårligere jo lengre tilstanden varer, men det er også rapporter om full restitusjon selv etter flere måneders varighet1. En retrospektiv studie viste at 35% døde, 35% ble fullt restituert, 13% fikk alvorlige nevrologiske skeveler, og 17% fikk milde moderate sekveler3.

Behandling

Denne vanskelige tilstanden må håndteres av nevrologer i samarbeide med anestesileger, men kompliseres av svært mangelfull evidens for hva som er effektiv behandling. Det finnes et stort antall kasuistikker og små pasient-serier som viser effekt av en mengde ulike behandlingsopplegg. Man må være klar over, og også formidle til pasient og pårørende, både den manglende evidens for disse ulike oppleggene, og at det her vil foreligge betydelig publikasjonsbias. Et anbefalt behandlingsopplegg som skissert nedenfor bygger på samlet erfaringsbasert kunnskap1,3-4.
Det er viktig å ha tett dialog med pårørende og diskutere avslutning av intensivbehandling når tilstanden vedvarer og prognosen synes dårlig. Det er vist at varighet av SE > 10 dager er assossiert med dårligere utkomme5.

1. linje behandling

Alle bør behandles med generelle anestesimidler og antiepileptika (se under), samt generell intensiv behandling/overvåking.
Monitorering av behandlingseffekt: klinisk anfallsaktivitet (obs medikamentelle årsaker til ufrivillige bevegelser, særlig ved propofol), supplert med EEG om mulig kontinuerlig6, evt med jevne mellomrom (feks minst daglig). Behandlingsmål er manglende anfallsaktivitet klinisk (viktigst) og evt på EEG. Det er neppe nødvendig å oppnå "burst suppression mønster" på EEG, men gjør man det er man sikret tilstrekkelig effekt.

Generell anestesi

Generell anestesi vurderes som en grunnpillar i behandlingen. Aktuelle midler (se under) er midazolam, propofol og thiopental, 2. valg er ketamin. Se oversikt over fordeler og ulemper ved de forskjellige i oversiktsartikkel3. Det er vanlig å reversere anestesien (langsomt) hver 24.-48. time, og starte igjen hvis anfallene fortsetter. Etterhvert øker en gjerne intervallene til 5 dager.

  • Midazolam (Dormicum®) bolus 0,1-0,2 mg/kg, vedlikehold 0,1-0,4 mg/kg/time3. Vedr. dose: en kohort studie (klasse III evidens) viste at høyere vedlikeholdsdose dvs opptil 2,9 mg/kg/time var trygt, ga lavere kramperesidiv, og mulig lavere mortalitet enn tradisjonell lav dose7.
  • Propofol (Diprivan®): bolus 3-5 mg/kg3, vedlikehold 5–10 mg/kg/time. Unngå infusjoner over lengre tid enn 48 timer pga fare for propofol infusjonssyndromet (PRIS). (Fordi propofol går raskt ut av kroppen er det særlig viktig å huske på gradvis nedtrapping av dette preparatet, se over)
  • Tiopental (Pentothal-Natrium®): bolus 2-3 mg/kg3, vedlikehold 3-5 mg/kg/time.

Antiepileptika

Ved superrefraktær status epileptikus forventes at ordinære antiepileptika til bruk ved SE slik som fenytoin og valproat har vært prøvd først uten tilstrekkelig effekt.
Antiepileptika bør gies til alle med superrefaktær status epileptikus. Følgende hovedprinsipper for den antiepileptiske
behandlingen anbefales:

  • Polyterapi med helst ikke mer enn to medikamenter.
  • Høye doser som gir høye konsentrasjoner i øvre del, evt noe over øvre referansegrense (for de preparater som kan måles).
  • Unngå hyppige skift av medikamenter, forslagsvis minimum 3 døgn på ett medikament i adekvat konsentrasjon før man vurderer å skifte (alltid individuell vurdering).
  • Tilbakeholden med GABA-erge medikamenter (benzodiazepiner, barbiturater) grunnet nedregulering av GABA-receptorene ved status epilepticus. Slike preparater kan likevel være aktuelle som tilleggsmedikasjon i enkelttilfeller.

Aktuelle preparater ut over fenytoin, valproat og fenobarbital som kan prøves (foreslåtte doser gjelder voksne):

  • Lacosamid (Vimpat®): Metningsdose 400 mg gitt over 10-20 minutter i.v. Deretter 200 mg x 2 i.v./p.o.8,9,10,11
  • Levetirazetam (Keppra®): Metningsdose 3000 mg i.v. gitt over 30 min. Deretter 1000 mg x 2-3 i.v./p.o. Videre justering avhengig av serumkonsentrasjoner12,13, 14
  • Topiramat (Topimax)®: Gis i sonde. Svært ulike opplegg har vært prøvd. Ikke metningsdose. Forslagsvis 300 mg x 3, evt 100 mg hver 4-6 time. Døgndoser mellom 300 og 1600 mg har vært gitt til voksne. Justeres snarest etter serumkonsentrasjonsbestemmelser15, 16.
  • Stiripentol (Diacomit®): rapportert effekt av 500mg suspensjon i sonde 2-3 x daglig i en liten pasientserie17. Off label bruk (gradvis høyere doser) til pas med superrefraktær status epileptikus og kryssensitivitet (hudreaksjon) mellom ulike antiepileptika har vist nytte i en annen liten pasientserie18.

2. linje behandling

Dette er behandling som vurderes når ovennevnte ikke har gitt kontroll av status.

  • Ketamin (Ketalar®) (en NMDA reseptorantagonist): Særlig aktuelt ved hypotensjonsproblemer og kardiovaskulær svikt. Bolus dose forslagsvis 2 mg/kg (1-2 mg/kg oftest brukt)19,20. Det er ingen konsensus om vedlikeholdsbehandlingen, denne må trappes opp avhengig av effekt og ev. bivirkninger. Det har vært brukt doser mellom 0,5 og 7,5 mg/kg/time. I en studie ble det foreslått vedlikehold > 0,9 mg/kg/time21. Begrenset, norsk erfaring tilsier at dosene blir liggende klart over dette og doser på 3-5,5 mg/kg/time har vært benyttet ved flere anledninger. Ketamin-behandling har vært brukt over flere dager, opp mot 4 uker. Mulighet for nevrotoksisitet må vurderes ved langtidsbehandling.
  • Magnesium infusjon: Anbefales selv om dokumentasjonen er mangelfull, fordi det er ufarlig. Anbefalt dose er 2-6 g/time kontinuerlig infusjon til serumnivå på 1,7-3,5 mmol/L. Hvis det har effekt fortsettes infusjonen, hvis ikke seponeres det.
  • Immunmodulerende behandling: Anbefales ved ukjent årsak til status, hos pasienter som ikke har kjent epilepsi på forhånd, fordi en antar at årsaken i slike tilfeller kan være immunmediert via feks NMDAR antistoffer22. Det anbefales å gi høydose methylprednisolon (SoluMedrol®) 1g/dag i 3 dager etterfulgt av 1mg/kg/dag i en uke, deretter nedtrapping avhengig av effekt. I tillegg, ev. deretter, intravenøs immunglobulin 0,4 g/kg/dag i 5 dager. Plasmautskifting kan vurderes senere, men dette skaper ofte problemer med serumkonsentrasjoner av antiepileptika som må følges nøye. Andre immunmodulerende medikamenter har vært prøvd i enkelttilfeller ved blant annet Rasmussens encefalitt, for eksempel rituximab.
  • Hypotermi: Brukes av noen tross svært mangelfull dokumentasjon og mulige bivirkninger. Har kun vært undersøkt i meget små serier, totalt kun ca 10 godt beskrevne pasienter. Vanligst å anbefale er hypotermi til 31-35 C23, men kjøling til lavere verdier (30-31 C) ble prøvd hos 3 barn24. Ved det første London Colloquium on Status Epilepticus ble hypotermi listet som et mulig behandlingsalternativ25.

3.linje (siste utvei)

For alle disse alternative behandlingsformene er evidensen meget dårlig. Samtlige alternativer må derfor vurderes individuelt.

  • Ketogen diett. Kun meget små serier foreligger og det er i disse vanskelig å definere ut effekten av ketogen diett. Likevel finnes det også eksperimentelle holdepunkter for mulig effekt. Det har vært foreslått særlig god effekt av ketogen ved FIRES syndrom. Effekten kommer trolig relativt raskt, forslagsvis 3 dager med sikker ketose burde gi grunnlag for vurdering av effekten på status26. Kan derfor prøves ut ved superrefraktær status, ihvertfall hos barn.
  • Lidokain. Ble brukt en del tidligere. Problemet er at anfall kommer tilbake når lidokain går ut hos de aller fleste. Forslagsvis 2 mg/kg som bolus over minst 2 minutter. Det har vært foreslått kontinuerlig infusjon 3-5 mg/kg/time. Effekten er høyst usikker, men fordi det er såpass enkelt å teste dette ut kan det forsøkes27.
  • Inhalasjonsanestetika. Har vært prøvet ut i små serier. Isofluran ser ut til å fungere best. Dosering har vært 0,5 til 2% og i en studie opp til 5% konsentrasjon i ende-respiratorisk luft. Bruk av inhalasjonsanestetika er imidlertid komplisert å gjennomføre over tid, det er meget høy tilbakefallsprosent på nær 100%, og mortalitet og morbiditet har vært høy i de studier der dette har vært prøvd. Anbefales derfor i utgangspunktet ikke uten etter grundig vurdering28,29-30.
  • Pyridoxin. Status epileptikus hos små barn med metabolsk sykdom knyttet til pyridoxin omsetning ses en meget sjelden gang. Likevel kan pyridoxin infusjon prøves hos små barn med superrefraktær status epilepticus idet det er uten sikre bivirkninger. Pyridoxin har ingen plass i behandlingen av voksne.
  • ECT har vært prøvd i meget små serier31. Man må gi repeterte sjokk, typisk foreslått 3 -4 ganger daglig over 4 av 5 dager. Det er nødvendig å seponere antiepileptika og lette sedasjon under selve behandlingen. Behandlingen har også vært prøvet i Norge så vidt men reiser klare etiske problemer idet anfall kommer tilbake under selve behandlingen og effekt har ikke vært reprodusert i flere studier. Anbefales i utgangspunktet ikke uten etter nøye overveielse.
  • Elektrisk og magnetisk stimulering. Noen meget få kasuistikker har vært publisert der vagusstimulering har vært forsøkt. Dette har vært kasus der det er svært vanskelig å vurdere effekt1. Vagusstimulering har vært forsøkt 3 ganger ved OUS uten noen effekt på pasientene (upublisert). Dyp hjernestimulering har så langt ikke vært prøvd ved status epilepticus selv om det teoretisk kan tenkes å være nyttig. En kasuistikk på mulig effekt av Trigeminusstimulering har vært presentert, foreløpig ikke publisert. Transkraniell magnetstimulering har vært foreslått, men har kun vært prøvet på et fåtall pasienter (under 10 rapporterte) med svært variable resultater32. Konklusjonen må være at denne type behandling med elektrisk og magnetisk stimulering ikke har noen plass i behandlingen av superrefraktær status epilepticus.
  • CSF tapping. Ble foreslått på 1940-tallet. En enkelt kasuistikk som allerede er noen år gammel kunne indikere effekt33. Ellers er dokumentasjon fraværende. Dette regnes ikke som del av behandling for superrefraktær status epilepticus.

Hva bør være prøvet ved superrefraktær status epilepticus?

Det må være tett dialog mellom nevrolog, anestesilege og pasient/pårørende i slike tilfeller. Etter at vanlige antiepileptika har vært prøvet ut og man har en superrefraktær status epilepticus, foreslås at man som et minimum har forsøkt magnesiumtilskudd, samt av antiepileptika også levetiracetam, lacosamid og topiramat i denne rekkefølge og i doseringer som angitt. Videre bør Ketamin være prøvet, og ved minste mistanke skal også immunmodulerende behandling være gitt. Hypotermi, ketogen diett og evt lidokain bør være overveiet. Har man da ikke kommet til målet må det foretas en vurdering av hvorvidt aktiv behandling skal videreføres. Parallelt må man alltid fortsette letingen etter etiologi. Bruk av øvrig, eksperimentell behandling får avgjøres individuelt også i samråd med pårørende.

Kilder

Referanser

  1. Shorvon S, Ferlisi M.The treatment of super-refractory status epilepticus: a critical review of available therapies and a clinical treatment protocol.Brain. 2011 Oct;134(Pt 10):2802-18. Epub 2011 Sep 13. Review.PMID:21914716 PubMed
  2. Gaspard N, Foreman BP, Alvarez V, Cabrera Kang C, Probasco JC, Jongeling AC, Meyers E, Espinera A, Haas KF, Schmitt SE, Gerard EE, Gofton T, Kaplan PW, Lee JW, Legros B, Szaflarski JP, Westover BM, LaRoche SM, Hirsch LJ; Critical Care EEG Monitoring Research Consortium (CCEMRC).. New-onset refractory status epilepticus: Etiology, clinical features, and outcome.. Neurology 2015; Nov 3;85(18):: 1604-13. pmid:26296517 PubMed
  3. Shorvon S, Ferlisi M.The outcome of therapies in refractory and super-refractory convulsive status epilepticus and recommendations for therapy.Brain. 2012 Aug;135(Pt 8):2314-28. doi: 10.1093/brain/aws091. Epub 2012 May 9. Review.PMID:22577217 PubMed
  4. Shorvon S.Super-refractory status epilepticus: an approach to therapy in this difficult clinical situation.Epilepsia. 2011 Oct;52 Suppl 8:53-6. doi: 10.1111/j.1528-1167.2011.03238.x. Review.PMID:21967364 PubMed
  5. Madžar D, Geyer A, Knappe RU, Gollwitzer S, Kuramatsu JB, Gerner ST, Hamer HM, Huttner HB. Association of seizure duration and outcome in refractory status epilepticus. J Neurol. 2016 Mar;263(3):485-91 . pmid:26725091 PubMed
  6. Claassen J, Taccone FS, Horn P, Holtkamp M, Stocchetti N, Oddo M.. Recommendations on the use of EEG monitoring in critically ill patients: consensus statement from the neurointensive care section of the ESICM. Intensive Care Med. 2013; 39(8): 1337-51. pmid:23653183 PubMed
  7. Fernandez A1, Lantigua H, Lesch C, Shao B, Foreman B, Schmidt JM, Hirsch LJ, Mayer SA, Claassen J.. High-dose midazolam infusion for refractory status epilepticus. Neurology. 2014; Jan 28;82(4):: 359-65. pmid:24363133 PubMed
  8. Kellinghaus C, Berning S, Immisch I, Larch J, Rosenow F, Rossetti AO, Tilz C, Trinka E.. Intravenous lacosamide for treatment of status epilepticus. Acta Neurol Scand. 2011; 123(2):: 137-41. pmid:20868429 PubMed
  9. Kellinghaus C, Berning S, Stögbauer F.. Intravenous lacosamide or phenytoin for treatment of refractory status epilepticus. Acta Neurol Scand 2013. pmid:23937330 PubMed
  10. Legros B, Depondt C, Levy-Nogueira M, Ligot N, Mavroudakis N, Naeije G, Gaspard N.. Intravenous Lacosamide in Refractory Seizure Clusters and Status Epilepticus: Comparison of 200 and 400 mg Loading Doses. Neurocrit Care 2013. pmid:23896816 PubMed
  11. Goodwin H, Hinson HE, Shermock KM, Karanjia N, Lewin JJ . The use of lacosamide in refractory status epilepticus. Neurocrit Care. 2011; 14(3):: 348-53. pmid:21249530 PubMed
  12. Berning S, Boesebeck F, van Baalen A, Kellinghaus C.. Intravenous levetiracetam as treatment for status epilepticus. J Neurol. 2009; 256(10): 1634-42. pmid:19458986 PubMed
  13. Dewolfe JL, Szaflarski JP.. Levetiracetam use in the critical care setting. Front Neurol 2013; 4: 121. pmid:23986742 PubMed
  14. Berning S, Boesebeck F, van Baalen A, Kellinghaus C.. Intravenous levetiracetam as treatment for status epilepticus. J Neurol. 2009 ; 256(10): 1634-42. pmid:19458986 PubMed
  15. Towne AR, Garnett LK, Waterhouse EJ, Morton LD, DeLorenzo RJ.. The use of topiramate in refractory status epilepticus. Neurology. 2003; 60(2): 332-4. pmid:12552056 PubMed
  16. Synowiec AS, Yandora KA, Yenugadhati V, Valeriano JP, Schramke CJ, Kelly KM.. The efficacy of topiramate in adult refractory status epilepticus: experience of a tertiary care center. Epilepsy Res. 2012; 98(2-3): 232-7. pmid:22000869 PubMed
  17. Strzelczyk A, Kortland LM, Knake S, Rosenow F.. Stiripentol for the treatment of super-refractory status epilepticus.. Acta Neurol Scand 2015. pmid:25809474 PubMed
  18. Uchida Y, Terada K, Madokoro Y, Fujioka T, Mizuno M, Toyoda T, Kato D, Matsukawa N. Stiripentol for the treatment of super-refractory status epilepticus with cross-sensitivity. Acta Neurol Scand. 2018 Jan 3. PMID: 29313881 PubMed
  19. Kramer AH. Early ketamine to treat refractory status epilepticus. Neurocrit Care. 2012; 16(2):: 299-305. pmid:22237581 PubMed
  20. Synowiec AS, Singh DS, Yenugadhati V, Valeriano JP, Schramke CJ, Kelly KM.. Ketamine use in the treatment of refractory status epilepticus.. Epilepsy Res. 2013; 105(1-2): 183-8. pmid:23369676 PubMed
  21. Gaspard N, Foreman B, Judd LM, Brenton JN, Nathan BR, McCoy BM, Al-Otaibi A, Kilbride R, Fernández IS, Mendoza L, Samuel S, Zakaria A, Kalamangalam GP, Legros B, Szaflarski JP, Loddenkemper T, Hahn CD, Goodkin HP, Claassen J, Hirsch LJ, Laroche SM.. Intravenous ketamine for the treatment of refractory status epilepticus: a retrospective multicenter study. Epilepsia. 2013 . pmid:23758557 PubMed
  22. Finné Lenoir X, Sindic C, van Pesch V, El Sankari S, de Tourtchaninoff M, Denays R, Hantson P.Anti-N-Methyl-D-Aspartate Receptor Encephalitis with Favorable Outcome Despite Prolonged Status Epilepticus.Neurocrit Care. 2012 Oct 23. Epub ahead of printPMID:23090840 PubMed
  23. Corry JJ, Dhar R, Murphy T, Diringer MN.. Hypothermia for refractory status epilepticus. Neurocrit Care. 2008; 9(2): 299-305. pmid:22237581 PubMed
  24. Orlowski JP, Erenberg G, Lueders H, Cruse RP.. Hypothermia and barbiturate coma for refractory status epilepticus.. Crit Care Med. 1984; 12(4): 367-72. pmid:6705545 PubMed
  25. Shorvon S, Baulac M, Cross H, Trinka E, Walker M; TaskForce on Status Epilepticus of the ILAE Commission for European Affairs.. The drug treatment of status epilepticus in Europe: consensus document from a workshop at the first London Colloquium on Status Epilepticus. Epilepsia. 2008; 49(7):: 1277-85. pmid:18638280 PubMed
  26. Nabbout R, Mazzuca M, Hubert P, Peudennier S, Allaire C, Flurin V, Aberastury M, Silva W, Dulac O.. Efficacy of ketogenic diet in severe refractory status epilepticus initiating fever induced refractory epileptic encephalopathy in school age children (FIRES). Epilepsia. 2010; 51(10): 1528-1167. pmid:20813015 PubMed
  27. Pascual J, Ciudad J, Berciano J.. Role of lidocaine (lignocaine) in managing status epilepticus. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992; 55(1): 49-51. pmid:1548499 PubMed
  28. Kofke WA, Young RS, Davis P, Woelfel SK, Gray L, Johnson D, Gelb A, Meeke R, Warner DS, Pearson KS et al. Isoflurane for refractory status epilepticus: a clinical series. Anesthesiology 1989; 71: 653-659
  29. Mirsattari SM, Sharpe MD, Young GB. Treatment of refractory status epilepticus with inhalational anesthetic agents isoflurane and desflurane. Arch Neurol 2004; 61:1254-1259
  30. Fugate JE, Burns JD, Wijdicks EF, Warner DO, Jankowski CJ, Rabinstein AA.. Prolonged high-dose isoflurane for refractory status epilepticus: is it safe?. Anesth Analg. 2010; 111(6): 1520-4.. pmid:20841413 PubMed
  31. Kamel H, Cornes SB, Hegde M, Hall SE, Josephson SA. Electroconvulsive therapy for refractory status epilepticus: a case series.. Neurocrit Care 2010; 12(2): 204-10. pmid:19809802 PubMed
  32. Rossetti AO. Novel anesthetics and other treatment strategies for refractory status epilepticus. Epilepsia. 2009; 50 Suppl 12: 51-3. pmid:19941525 PubMed
  33. Köhrmann M, Huttner HB, Gotthardt D, Nagel S, Berger C, Schwab S.. CSF-air-exchange for pharmacorefractory status epilepticus. J Neurol. 2006; 253(8: 1100-1. pmid:16609807 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Erik Taubøll, spesialist i nevrologi, professor, dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor, dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.