Status epileptikus hos voksne

Se oversiktsartikler12

Kort om

Definisjon av status epileptikus (SE)3: En tilstand som oppstår enten fordi mekanismene som avslutter et anfall svikter, eller fordi det igangsettes mekanismer som leder til unormalt langt anfall. Det er en tilstand som kan ha langtidseffekter som nevral død, nevral skade, eller endring av nevronalt nettverk avhengig av type og varighet.

Type SE Tidspunkt for når et anfall vanligvis går over til status Tidspunkt for når et anfall medfører langtidskonsekvenser
GTK status 5 min 30 min
Fokal status med påvirket bevissthet 10 min >60 min
Absens status 10-15 min ukjent

Mest dramatisk er generalisert, konvulsiv status epileptikus (GTK status), en livstruende tilstand med hissig nevronal aktivitet som kan føre til hjerneødem og celledød og gi permanente hjerneskader4. Mortaliteten er høy, rundt 20%, og avhenger først og fremst av underliggende årsak. Andre viktige prognostiske faktorer er pasientens alder, og varighet av SE5. Tidlig behandling er viktig, og den må rettes både mot den epileptiske tilstanden og ev underliggende årsak.

Årsaker5

- Lav konsentrasjon av antiepileptika (ved kjent epilepsi)
- Metabolsk sykdom (f.eks. mitokondriesykdom, non-ketotisk hyperglykemi6)
- Cerebrovaskulær sykdom
- Hypoxi
- Tumor
- Systemisk infeksjon
- CNS infeksjon
- Autoimmune encefalopatier
- Traume
- Idiopatisk

Diagnostikk

Kliniske kjennetegn

SE har svært forskjellig klinisk symptomatologi. Ny klassifikasjon fra 2015 er nå godkjent av International League Against Epilepsy (ILAE). Denne skjer etter fire akser. Se oversikt3

  1. Semiologi
  2. Etiologi
  3. EEG korrelat
  4. Alder

Klassifikasjon etter semiologi

  • Konvulsiv status/status med prominente motoriske symptomer:
    • Konvulsiv tonisk-klonisk status (GTK status): bevisstløshet og generaliserte tonisk-kloniske kramper.
    • Fokal motorisk status: Rykninger i en begrenset del av kroppen, uten bevisstløshet.
    • Myoklon status
    • Tonisk status
  • Non-konvulsiv status/status uten prominente motoriske symptomer.
    Se oversiktsartikkel 20177
    • Uten koma:
      • Fokal
        • med redusert bevissthet
        • uten redusert bevissthet
          • autonom
          • sensorisk, feks iktal smerte
          • visuell, auditorisk
          • psykisk
          • olfaktorisk, gustatorisk
        • afatisk status
      • Generalisert
        • typisk absens status
        • atypisk absens status
        • myoklonisk absens status
    • Med koma ("subtle SE"): kritisk syk pasient med koma forårsaket av alvorlig tilgrunnliggende tilstand (f.eks. anoksisk iskemisk hjerneskade, SAB, eller langvarig GTK status). Ofte subklinisk epileptisk EEG aktivitet eller bare lette rykninger i ansikt eller en hånd.

Supplerende undersøkelser

Ved GTK status epileptikus - start behandling først, gjør supplerende undersøkelser deretter.

  • Komparentopplysninger: Alkohol, medikamenter, intoksikasjon, etc.
  • Blodprøver: Blodsukker, Hb, hvite, trombocytter, CRP, Na, K, Mg, kreatinin, blodgasser, ALAT, GT, CK, ammoniakk, serumkonsentrasjoner av alle antiepileptika og andre aktuelle legemidler.
  • CT/MR caput: hvis ukjent årsak, ev i narkose
  • EEG: hvis mulig ved uklar klinikk - nonkonvulsiv eller mistanke om psykogene epileptiske anfall.
  • Spinalpunksjon: ved mistanke om infeksjon eller inflammasjon.
  • Diverse autoantistoffer ved ukjent årsak eller mistanke om autoimmun årsak: ANA, ANCA, anti-TPO, og nevronantistoffer (anti-NMDA og ANNA-2)8

Behandling

GTK status9,10,11

Livstruende tilstand som må brytes så snart som mulig for å hindre komplikasjoner (hjerneskade, respiratorisk, kardiovaskulær og renal svikt) og redusere risiko for utvikling av refraktær status.
Start behandling umiddelbart og la utredning foregå parallelt.

  • Minuttene teller.
  • Start med store nok doser av medikamenter.
  • Ta kontakt med anestesi i tidlig fase.

Generelle tiltak

  • ABC-tiltak (Airway. Breathing. Circulation).
    Oksygen på maske eller nesekateter. Lav terskel for intubering ved tegn på respirasjonssvikt
  • Ved mistanke om hypoglykemi gis umiddelbart 50 ml glukose 50% i.v.
  • Ved ukjent pasient/mistanke om alkoholabstinens gis 200 mg tiamin, fortrinnsvis i.v. blandet i 100 ml NaCl. Kan også gis langsomt, ufortynnet i.v. eller i.m. Viktig å gi tiamin før glucose.
  • Unngå hypertermi

Medikamentell behandling av GTK status

Prinsippet er:
(1) anfallskupering med benzodiazepiner i initial fase 
(2) i.v. metning med aktuelle antiepileptika i etablert fase
(3) generell i.v. anestesi ved refraktær status. Se oversiktsartikkel12.
(Anbefalingene er basert på god evidens når det gjelder diazepam og lorazepam13, ellers på erfaringsbasert kunnskap). For prehospital behandling kan midazolam se ut til å være mest effektivt13, og ikke minst mest sosialt akseptabelt om rektal administrasjon av diazepam er alternativet.

Trinn 1: Tidlig fase (startes hvis anfallet varer > 5min): Benzodiazepiner

Diazepam har vært og er fortsatt førstevalg de fleste steder, men kan være sosialt problematisk om det må gis rektalt utenfor sykehus og iv tilgang ikke fungerer. Bukkal midazolam, og nå også im midazolam gitt med autoinjektor, er gode alternativer.

  • Diazepam (Stesolid® (N05B A01)) i.v. 5 – 20 mg (5 mg/minutt, ev. 10-30 mg rektalt utenfor sykehus). Kan gjentas etter 5-10 min om anfallet ikke har stoppet. 
  • Bukkal midazolam (Buccolam eller Epistatus) 10 mg (evt gjentatt en gang).
  • Intramuskulær midazolam, 10 mg14.
  • Klonazepam (Rivotril® N03A E01) 1mg inntil x 3 i.v. Konsentrasjonen av diazepam i hjernen faller raskt i løpet av 15–30 minutter pga. høy fettløselighet og redistribusjon. Anfallsresidiv opptrer derfor ofte og supplerende medikasjon med antiepileptika som sikring mot nye anfall må vurderes.
  • Lorazepam (ikke markedført i Norge) er mer effektivt enn diazepam12 (og effekten varer lenger pga. mindre tendens til redistribusjon). 4 mg i.v. kan gis over 2 min. og ev. gjentas.
Trinn 2: Etablert fase (startes hvis ingen respons på fase 1 ila 10-20 minutter): Antiepileptika

Hvis benzodiazepiner svikter eller faren for anfallsresidiv anses stor, velges enten fosfenytoin eller valproat i.v. ut fra klinisk situasjon (komorbiditet, alder, epilepsisyndrom). Det er viktig å gi store nok metningsdoser. Levetiracetam er nå sidestilt med de to nevnte og kan vurderes.

Fosfenytoin (Pro-Epanutin® (N03A B05))

Pro-Epanutin er et konsentrat til injeksjon som inneholder FNE (fenytoinnatrium ekvivalenter) i konsentrasjon: FNE 50mg/ml.

  • Metningsdose. Kan gies som i.v. bolus 20 mg FNE/kg* med en hastighet på 100 - 150 mg FNE/minutt. Se doseringstabell for Pro-Epanutin (50mg FNE/ml) - full opplading basert på 100mg FNE/min:
    *(15 mg/kg er godkjent dose. Likevel bruker de fleste studier og mange sykehus opptil 20 mg FNE/kg1 ved behov)
Kroppsvekt kg FNE mg Pro-Epanutin ml Blandes i Settes over min
40 800 16 100 ml NaCl 0,9% eller glukose 5% 8
50 1000 20 10
60 1200 24 12
70 1400 28 14
80 1600 32 16
90 1800 36 18
100 2000 40 20
  • Virkningen inntrer med en viss latens (opptil 30 min). Behandlingen kombineres vanligvis med diazepam inntil effekt av Pro-Epanutin.
  • NB! Hypotensjon. Arytmi. EKG og blodtrykkskontroll er derfor viktig. Særlig forsiktighet må utvises hos eldre.
  • Vedlikeholdsdose: 5 mg FNE/kg/døgn. Dette kan gis i.v., i.m. eller p.o. fordelt på 1 - 2 doser per døgn med første dose typisk gitt 6-8 timer etter avsluttet metningsdose.
  • For pasienter som i utgangspunktet bruker Fenytoin, men der man mistenker medikamentslurv, kan en støtdose med fos-fenytoin forsøkes, for eksempel ved å gi halv metningsdose
Valproat (N03A G01 (Orfiril®)

Infusjonsvæske med Orfiril 100mg/ml

  • Metningsdose 30 mg/kg (voksne) gis som IV bolus over 10 minutter (3-6 mg/kg/min). Følg blodtrykket.
  • Vedlikeholdsdose etter avsluttet metningsdose kan gis som kontinuerlig infusjon på 100-200 mg/time avhengig av klinisk respons, alternativt påbegynnes peroral behandling direkte (valproat-encefalopati kan være en sjelden komplikasjon ved forsinket oppvåkning og langvarig i.v. behandling). Hvis pasienten behandles med lamotrigin eller felbamat, bør vedlikeholdsdosering ved infusjon ikke overstige 100 mg/time iflg felleskatalogen.
  • Orfiril bør brukes med forsiktighet ved kjent leversykdom, og bør unngås ved mistanke til mitokondriopati.
  • For pasienter som i utgangspunktet bruker valproat, men der man mistenker medikamentslurv kan det likevel gis opp til full metningsdose
Levetiracetam (Keppra® (N03A X14))

Levetiracetam er nå sidestilt med fos-fenytoin og valproat som andre linje behandling ved SE. Vanlig bolus dose til voksne er 3000 mg (30-60 mg/kg) over 10-15 min. Kan gi inntil 4000 mg i.v.

Alternative medikamenter kan forsøkes hvis Fosfenytoin,r Valproat eller Levetiracetamikke er aktuelt, men husk at det for medikamentene angitt nedenfor er mangelfull evidens og kun retrospektive ukontrollerte pasientserier. Dessuten er de mest brukt ved fokal eller non-konvulsiv status15, 16. Se også avsnitt om suprarefraktær SE

Lacosamid (Vimpat® (N03A X18)): bolus 200-400mg IV over 3-5 minutter, max 60 mg/min.

Preparater som topiramat, brivaracetam, brexanolone (allopregnanolone) og en rekke andre antiepileptika har vært forsøkt, men ingen større studier på effekt foreligger (se superrefraktær SE).

Hos pasienter med kjent epilepsi som får profylaktisk behandling må svar på serumkonsentrasjoner av aktuelle antiepileptika foreligge snarest mulig. Sammen med akuttbehandlingen kontinueres tidligere antiepileptika, via sonde, ev. rektalt eller i.v., når dette er mulig. Dosen justeres opp ved holdepunkter for utilstrekkelig behandling.

Trinn 3: Refraktær fase: (hvis ingen respons på fase 2 midler innen 30-40 min etter oppstart): I.v. anestesi og antiepileptika

Tidligere definert som manglende respons på to antiepileptika i adekvate doser. Noen anbefaler at man eskalerer til anestesi midler (terapeutisk koma) etter manglende respons på benzodiazepin og ett andre linje antiepileptikum (som oftest fosfenytoin, valproat eller levetiracetam) (ca 30-60 min etter anfallsstart)1, mens andre anbefaler å prøve flere antiepileptika først fordi generell anestesi med terapeutisk koma fører til lengre sykehusopphold, økt fare for komplikasjoner og dessuten mulig høyere mortalit17-18. Svært mangelfull evidens på hva som er best. Intensiteten i og utviklingen av status i det enkelte tilfelle må tas med i vurderingen.
Generell anestesi innledes med ett av midlene nedenfor, mens en fortsetter med antiepileptikum vedlikeholdsinfusjon. Valg og dosering av anestesimiddel gjøres i samarbeide med anestesilege. Mangelfull evidens for hva som er mest effektivt19. For detaljer om fordeler og ulemper med de forskjellige se ref10.
Behandlingsmål
er at krampene stanser klinisk, ev ingen epi-aktivitet på EEG, men det er neppe nødvendig å tilstrebe EEG ”burst suppression” (dvs 1-2 sek utbrudd av epileptisk aktivitet vekslende med 10sek intervaller med bakgrunnssuppresjon). Oppnåelse av burst suppression kan likevel være et praktisk mål idet det ytterst sjelden er mulig med kontinuerlig EEG registrering for å sikre at epileptogen aktivitet ikke kommer tilbake

  • Propofol (Diprivan®): bolus 2-5 mg/kg10 fulgt av vedlikehold 5–10 mg/kg/time. Ved lengre infusjoner reduseres til < 5mg/kg/time, og det bør ikke gies over lengre tid enn 48 timer pga fare for propofol infusjonssyndromet (PRIS) som er karakterisert ved bl.a. hjertesvikt, acidose, hypertriglyceridemi, rhabdomyolyse.
  • Tiopental (Pentothal-Natrium®): bolus 2-3 mg/kg10 fulgt av vedlikehold 3-5 mg/kg/time. Ulempe: komplisert farmakokinetikk og kan gi langvarig anestesi som varer i flere dager selv etter kun 12 timers behandling. Unngå Tiopental ved leversykdom, myastenia gravis, porfyri, alvorlig blødning, kardiovaskulær sykdom eller interaksjonsproblematikk.
    • Midazolam (Dormicum®)20: bolus 0,2 mg/kg bolus (4 mg/min.), fulgt av vedlikehold 0,1-0,5 mg/kg/time10. (Vedr. dose: en kohort studie (klasse III evidens) viste at høyere vedlikeholdsdose dvs opptil 2,9 mg/kg/time var trygt, ga lavere kramperesidiv, og mulig lavere mortalitet enn tradisjonell lav dose21.) Ulempe: Kan være gunstig å velge et annet anestesimiddel når benzodiazepiner allerede har sviktet. Unngå Midazolam ved leversykdom, Myastenia Gravis, porfyri.

Når status har vært under kontroll i 12-24 timer, kan anestesimiddelet trappes forsiktig ned over ytterligere 12-24 timer. For Propofol anbefales nedtrapping med 5% pr time, dvs nedtrapping over ca ett døgn.

Trinn 4: Super-refraktær fase: status > 24 timer

Defineres som status epileptikus som fortsetter eller kommer tilbake til tross for behandling med generell anestesi i 24 timer eller mer. Les mer om håndtering av superrefraktær status epileptikus i eget kapittel.

Fokal motorisk status (epilepsia partialis continua)

Stor mangel på evidensbasert kunnskap. Behandling av underliggende årsak er viktig. Ofte resistent mot medikamentell behandling. Faren for varig hjerneskade er mye mindre enn ved generalisert konvulsiv status epileptikus, og man er mye mer restriktiv med å gi generell anestesi i refraktære tilfeller. Det anbefales å prøve ut mange forskjellige antiepileptika, før evt generell anestesi blir en siste utvei.

  • Start med trinn 1 (benzodiazepiner) og ev trinn 2 (antiepileptika) som i protokollen for GTK status (se doseringer over). Man kan imidlertid strekke ut tiden for bolusinfusjoner som er angitt nedenfor noe, for å unngå blant annet blodtrykksfall eller arytmier, til forslagsvis 30 minutter. 
  • Hvis valproat eller Pro-Epanutin ikke har effekt eller er uaktuelle kan følgende medikamenter ha effekt (pasientserier, ingen kontrollerte studier15-16):
    • Levetiracetam (Keppra® (N03A X14)): bolus 2000-4000 mg over 15 min.
    • Lacosamid (Vimpat® (N03A X18)): bolus 200-400mg over 3-5 min, max 60 mg/min.
    • Topiramat (Topimax® (N03A X11)): gitt i sonde (uten metningsdose), 400-600 mg per døgn (feks 150 mg x 4).

Non-konvulsiv status epileptikus (NKSE)

Det er stor mangel på evidensbasert kunnskap når det gjelder behandling. Faren for varig hjerneskade er mye mindre enn ved konvulsiv status epileptikus, og man er mye mer restriktiv med å gi generell anestesi i refraktære tilfeller. Imidlertid er prognosen ofte alvorlig grunnet underliggende sykdomsårsak, slik at aggressiv behandling er viktig. Det anbefales å prøve ut mange forskjellige antiepileptika, før evt generell anestesi blir en siste utvei.

  • Start med trinn 1 (benzodiazepiner) og evt trinn 2 (antiepileptika) som i protokollen for GTK status (se doseringer over). Man kan imidlertid strekke ut tidene for bolusinfusjoner som er angitt nedenfor noe, for å unngå blant annet blodtrykksfall eller arytmier, til forslagsvis 30 minutter.
  • Hvis valproat eller Pro-Epanutin ikke har effekt eller er uaktuelle kan følgende medikamenter ha effekt (pasientserier, ingen kontrollerte studier15,16):
    • Levetiracetam (Keppra® (N03A X14)):bolus 2000-4000 mg over 15 min.
    • Lacosamid (Vimpat® (N03A X18)): bolus 200-400mg over 3-5 min, max 60 mg/min.
    • Topiramat (Topimax® (N03A X11)): gitt i sonde (uten metningsdose), 400-600 mg per døgn (feks 150 mg x 4).

Kilder

Referanser

  1. Betjemann JP Lowenstein DH. Status epilepticus in adults.. Lancet Neurol 2015. pmid:25915004 PubMed
  2. Trinka E, Kälviäinen R. 25 years of advances in the definition, classification and treatment of status epilepticus. Seizure. 2017 Jan;44:65-73. PMID: 27890484 PubMed
  3. Trinka E, Cock H, Hesdorffer D, Rossetti AO, Scheffer IE, Shinnar S, Shorvon S, Lowenstein DH. A definition and classification of status epilepticus - Report of the ILAE Task Force on Classification of Status Epilepticus. . pmid:26336950 PubMed
  4. Power KN, Gramstad A, Gilhus NE, Hufthammer KO, Engelsen BA. Cognitive dysfunction after generalized tonic-clonic status epilepticus in adults. Acta Neurol Scand. 2018 Jan 14. PMID: 29333611 PubMed
  5. Trinka E, Höfler J, Zerbs A. Causes of status epilepticus.. Epilepsia. 2012; 53: 127-38. pmid:22946730 PubMed
  6. Sheikh Z, Wang W, Hillen M. A Young Man With Recurrent Coma and Refractory Status Epilepticus.. JAMA Neurol. 2016; 1;73(10): 1243-1244. pmid:27479548 PubMed
  7. Kinney MO, Craig JJ, Kaplan PW.. Hidden in plain sight: Non-convulsive status epilepticus-Recognition and management.. Acta Neurol Scand. 2017. pmid:28144933 PubMed
  8. Ferlazzo E, Gasparini S1, Sueri C2, Aguglia U3.. Status epilepticus of inflammatory etiology: A cohort study.. Neurology. 2016 Mar 15;86(11):1076. . pmid: 26976517 PubMed
  9. Meierkord H, Boon P, Engelsen B, Göcke K, Shorvon S, Tinuper P, Holtkamp M. EFNS guideline on the management of status epilepticus in adults. Eur J Neurol 2010; 17: 348-55.
  10. Shorvon S, Ferlisi M.The treatment of super-refractory status epilepticus: a critical review of available therapies and a clinical treatment protocol.Brain. 2011 Oct;134(Pt 10):2802-18. Epub 2011 Sep 13. Review.PMID:21914716 PubMed
  11. Brigo F, Storti M, Del Felice A, Fiaschi A, Bongiovanni LG.IV Valproate in generalized convulsive status epilepticus: a systematic review.Eur J Neurol. 2012 Sep;19(9):1180-91. doi: 10.1111/j.1468-1331.2011.03606.x. Epub 2011 Dec 19.
  12. Trinka E, Höfler J, Leitinger M, Brigo F.. Pharmacotherapy for Status Epilepticus. Drugs. 2015 Sep;75(13):1499-521 . pmid:26310189 PubMed
  13. Prasad M, Krishnan PR, Sequeira R, Al-Roomi K.. Anticonvulsant therapy for status epilepticus. Cochrane Database Syst Rev. 2014. pmid:25207925 PubMed
  14. Silbergleit R, Durkalski V, Lowenstein D, Conwit R, Pancioli A, Palesch Y, Barsan W; NETT Investigators. Intramuscular versus intravenous therapy for prehospital status epilepticus. N Engl J Med. 2012 Feb 16;366(7):591-600. PMID: 22335736 PubMed
  15. Höfler J, Trinka E.. Lacosamide as a new treatment option in status epilepticus. Epilepsia 2013; 54: 393-404. pmid:2329388 PubMed
  16. Zelano J, Kumlien E. Levetiracetam as alternative stage two antiepileptic drug in status epilepticus: a systematic review.. Seizure 2012; 21: 233-6. pmid:2232133 PubMed
  17. Hocker S, Abou-Khalil B. Role of anesthetics in treating status epilepticus: One more piece in the puzzle.. Oct 18;87(16):1636-1637. 2016. pmid:27664988 PubMed
  18. Alvarez V, Lee JW, Westover MB, Drislane FW, Novy J, Faouzi M, Marchi NA, Dworetzky BA, Rossetti AO. Therapeutic coma for status epilepticus: Differing practices in a prospective multicenter study. Neurology. 2016 Oct 18;87(16):1650-1659. Epub 2016 Sep 24. PMID: 27664985 PubMed
  19. Prabhakar H, Kalaivani M. Propofol versus thiopental sodium for the treatment of refractory status epilepticus. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jun 25;6:CD009202 . pmid:26111021 PubMed
  20. Bellante F, Legros B, Depondt C, Créteur J, Taccone FS, Gaspard N. Midazolam and thiopental for the treatment of refractory status epilepticus: a retrospective comparison of efficacy and safety. J Neurol. 2016 Apr;263(4):799-806 . pmid: 26914931 PubMed
  21. Fernandez A, Lantigua H, Lesch C, Shao B, Foreman B, Schmidt JM, Hirsch LJ, Mayer SA, Claassen J.. High-dose midazolam infusion for refractory status epilepticus. Neurology. 2014; Jan 28;82(4): 359-65. pmid:24363133 PubMed
  22. Casciato S, Morano A, Fattouch J, Fanella M, Albini M, Giallonardo AT, Di Bonaventura C.. Ictal pain in focal non-convulsive status epilepticus.. Pract Neurol. 2017. pmid:28600359 PubMed
  23. Sutter R, Semmlack S, Kaplan PW. Nonconvulsive status epilepticus in adults - insights into the invisible. Nat Rev Neurol. 2016 May;12(5):281-93 . pmid:27063108 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Erik Taubøll, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Bernt Engelsen, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygalnd, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.