Natalizumab - Tysabri®

Diverse informasjonsmateriell

Kort om

Natalizumab (Tysabri® (L04A A23)) er et monoklonalt antistoff mot α-4 integriner på overflaten av mononukleære leukocytter. Natalizumab blokkerer gjennom dette aktiverte immuncellers mulighet for migrasjon over blod-hjerne-barrieren (endotelveggen) og inn i sentralnervesystemet.
Effekt: Natalizumab har effekt ved RRMS. Årlig attakkrate reduseres med 68%1 og progresjon av varig funksjonssvikt over 2 år med 42% sammenliklnet med placebo1 (høy evidens).
Viktig bivirkning: Progressiv multifokal leukoenchalopati (PML). Les mer om risiko og monitorering nedenfor.

Indikasjoner

  • Tysabri er et andre-linje preparat
  • RRMS med høy sykdomsaktivitet til tross for behandling med et førstelinje medikament.
  • Kan være aktuelt som første valg ved raskt utviklende alvorlig RRMS, definert ved ≥ 2 funksjonsnedsettende attakk i løpet av ett år, og med ≥ 1 Gd+ lesjoner påvist ved MRI av hjernen eller en signifikant økning i antall T2-lesjoner sammenliknet med tidligere nylig MR-undersøkelse.
  • Ikke indisert ved klinisk isolert syndrom – CIS.
  • Ikke indisert ved progressiv MS uten attakk aktivitet.

Kontraindikasjoner

  • Progressiv MS uten attakk aktivitet
  • Immunsvikt (arvelig eller ervervet)
  • Sykdommer eller behandling som kan gi, eller er assosiert med immunsvikt
  • Annen pågående immunmodulerende behandling
  • Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), eller annen infeksjon.
  • Kreft, unntatt kutant basalcellekarsinom
  • Allergi for Tysabri

Bivirkninger

  • Generelle: Hodepine, luft- og urinveisinfeksjoner, tørre slimhinner
  • Infusjonsrelaterte: Hypersensivitet og anafylaktoide reaksjoner
  • Progressiv multifokal leukoenchalopati (PML)er en alvorlig komplikasjon.Les mer i Informasjon til legen og retningslinjer for håndtering av pasienter med MS som behandles med TYSABRI (versjon 17/2017). Les mer om risikostratifisering og monitorering nedenfor.
  • Særlig overvåkning: andre opportunistiske infeksjoner og kreft.
  • Risiko for alvorlig tilbakefall ved seponering: Etter seponering av natalizumab vil ca 17% få alvorlig tilbakefall med høyere sykdomsaktivitet enn før oppstart. Risikoen er økt ved høy sykdomsaktivitet før oppstart eller under behandling, og er på topp ca 4 mnd etter seponering2.

Svangerskap og amming

Se eget kapittel om svangerskap og amming ved MS 

Før oppstart

Dosering

  • Vanlig dosering er Tysabri 300 mg IV en gang hver 4. uke.
  • En observasjonstudie har vist at intervaller opp til 8 uker muligens er like effektivt3Det er foreløpig usikkert om lengre doseringsintervaller gir lavere PML risiko. 

Prosedyre ved infusjon

  • Tysabri 300 mg administreres som intravenøs infusjon i løpet av 1 time, og doseringen gjentas en gang hver 4. uke.
  • Pasienten må overvåkes både under og en time etter infusjon (Dersom det ikke har vært sikre bivirkninger i løpet av ett år med behandling, kan observasjonstiden reduseres til en halv time)
  • Ha beredskap for behandling av allergiske reaksjoner
  • Forsinkede antistoffnegative infusjonsreaksjoner kan behandles med steroider og redusert infusjonshastighet4

Kontroller under behandling

  • Se tabell for kontroller
  • Se Informasjon til legen med retningslinjer for håndtering av pasienter med MS som behandles med TYSABRI
  • Blodprøver (CRP, Hb, leukocytter med differensialtelling, trombocytter, kreatinin, ALAT, ASAT, ALP, gamma-GT, bilirubin og elektrolytter) før 1., 2., 3., og 6. kur, deretter hver 6.kur, eller ved klinisk mistanke om infeksjon, leveraffeksjon eller liknende.
  • Lege konsultasjon og EDSS og evt SDMT og MSFC ved oppstart, ved 3.kur (3 mnd), og 6.kur (6 mnd) og videre hver 6. mnd
  • MR kontroll etter 3-6 mnd ("rebaseline") og deretter 1 gang pr. år 
  • Registrere bivirkninger inkludert infeksjoner
  • Registrere nye medikamenter
  • Måling av nøytraliserende antistoffer (NAB) mot natalizumab etter 6 og 12 måneder, ved mistenkt terapisvikt og allergiske bivirkninger (Remisse). Ved klar terapisvikt og bivirkninger skal behandling seponeres umiddelbart og særlig ved bekreftet positiv prøve. Dersom vedvarende positiv prøve ved ny analyse skal behandlingen avsluttes
  • Attakk behandling med methylprednisolon kan gis etter vanlige retningslinjer. NB Viktig å skille attakk fra PML!
  • Overvåking mtp PML (les mer om risikostratifisering nedenfor og i Informasjon til legen med  retningslinjer for håndtering av pasienter med MS som behandles med TYSABRI (versjon 17/2017)
    • Blodprøve: JC-virus antistoff hver 6. mnd.
      • Antistoff status kan endres under behandling. Årlig serokonversjonsrate hos pasienter som bruker natalizumab er 7-11%, trolig høyere enn i den generelle befolkningen5.
       (hyppigere ved økt risiko, se nedefor)
    • Klinisk: Spørre om nye nevrologiske symptomer før hver infusjon
    • MR en gang årlig (hyppigere ved økt risiko, se nedenfor) 

Forhold som øker risikoen for PML (progressiv multifokal leukoencefalopati)

  • Risikoen for å utvikle PML er svært lav hvis det ikke er påvist anti-JCV antistoffer (0.1/1000)
  • Risikofaktorer for utvikling av PML:
    • Forekomst av JC virus antistoffer øker risikoen for å utvikle PML ca 40 ganger til 3.9/1000 (eller en per 263)6
      •  JCV antistoff-index. Risikoen øker ytterligere ved høyt nivå av antistoffer (høy JCV antistoff-index), særlig ved index over 1,5. En observasjonsstudie viste at pasienter med lav index (under er lik 0,9) hadde lav risiko for å øke til 1,57.
    • Tidligere immunsuppressiv behandling
    • Behandlingsvarighet med natalizumab i > 24 mnd. Risikoen i denne subgruppen er i en studie målt til 11.1/1000 (eller 1 per 90) pasienter6.
  • Pasienten bør informeres grundig hvis disse risikofaktorene er tilstede. Link til pasientinformasjon om PML risiko ved positiv JCvirus antistoff status.
  Beregnet PML risiko per 1000 pasienter med positiv anti-JCV antistoffstatus
Eksponering for natalizumab Pasienter som ikke tidligere har brukt immunsuppressiver Pasienter som tidligere har brukt immunsuppressiver
Ingen indexverdi Antistoffindex <0.9 Antistoffindex >0.9<1.5 Antistoffindex >1.5
1-12 mnd 0,1 0,1 0,1 0,2 0,3
13-24 mnd 0,6 0,1 0,3 0,9 0,4
25-36 mnd 2 0,2 0,8 3 4
37-48 mnd 4 0,4 2 7 8
49-60 mnd 5 0,5 2 8 8
61-72 mnd 6 0,6 3 10 6


Overvåking ved økt risiko for PML

Noen pasienten velger å fortsette behandlingen tross økt PML risiko. Det kreves da nøye overvåking. Diagnostikk og behandling av PML i tidlig evt presymptomatisk fase ser ut til å gi bedre prognose6:

Tiltak ved mistanke om PML

Hvis nye nevrologiske symptomer eller MR funn gir mistanke om PML stopp Tysabri-behandling og utred med JCV PCR i spinalvæske. Les mer om praktiske forhold og finn remisse i kapittel om PML.
Ved negative prøve kan det være aktuelt å gjenta undersøkelsen. Les mer om vurdering av PCR svar og algoritme for utredning og oppfølging  på i Informasjon til legen med retningslinjer for håndtering av pasienter med MS som behandles med TYSABRI.pdf. 
Behandling av PML: Les mer i kapittel om PML og  i Informasjon til legen med retningslinjer for håndtering av pasienter med MS som behandles med TYSABRI.pdf. 

Seponering

  • Indikasjoner
    • Suboptimal effekt: Les mer
    • Intraktable bivirkninger eller allergi
    • Mistanke om PML, opportunistiske infeksjoner og kreft
    • Antistoffutvikling, bekreftet i to prøver
    • Utvikling av sekundær progressiv MS: Ved utvikling til sekundær progressiv MS uten inflammatorisk aktivitet vurder seponering fordi immunmodulerende behandling ikke har effekt på progresjon i denne fasen
    • Graviditet. Les mer.
  • Pasientinformasjon: Gi pasientskjema for avslutning av Tysabribehandling
  • Utvaskingsperiode og spesielle forhold ved seponering av Tysabri:
    • PML som oppstår etter seponering ("carry over PML"): det er rapportert flere tilfeller av PML som har oppstått mer enn 4 uker og opptil 6 mnd etter siste infusjon. Pasienter med høy PML risiko skal derfor fortsatt overvåkes klinisk og med MR i ca 6 mnd etter seponering og overgang til annen immunmodulerende MS behandling
    • Risiko for alvorlig tilbakefall ("rebound")2. Etter seponering av natalizumab vil ca 17% få reaktivering av MS sykdommen. Risikoen er økt ved høy sykdomsaktivitet før oppstart eller under behandling, og er på topp ca 4 mnd etter seponering. Hensynet til reaktivering tilsier at utvaskingsperioden ikke bør vare mer enn 1-3 mnd8-9.
    • Tiltak for å balansere mellom faren for "rebound" av MS og "carry over PML": Risiko for rebound av MS og ønske om å sette inn annen immunmodulerende behandling for å hindre dette, må avveies mot risiko for samtidig virkning av to immunmodulerende behandlinger, særlig ved økt fare for PML. Det er mangelfull kunnskap om hvordan dette best kan håndteres og praksis varierer. Pasientens vektlegging bør taes med i avveiningen.
      • I en fersk (2016) erfaringsbasert artikkel i Practical Neurology10 ble det anbefalt å ta MR og JCV PCR i spinalvæske før skifte til annet medikament. Det ble skissert 3 alternative skifteprosedyrer for pasienter JCV positive som ønsker å skifte til alemtuzumab:
        • Anbefalt: såkalt "bridging therapy": starte med fingolimod eller dimethylfumarat11 innen 4 uker etter siste natalizumab dose (fordi om pasienten skulle utvikle PML er det teoretisk gunstigere om pasienten står på disse enn alemtuzumab), behandle med fingolimod i 6-12 mnd, utvasking i 4 uker og lymfocyttall på minst 0,8 x 109/L (WHO grad 2 lymphopeni cut-off) før oppstart med alemtuzumab. 
        • Alternativ 2: starte med alemtuzumab 4 uker etter siste natalizumabdose (høy risiko for "carry over PML")
        • Alternativ 3: 3-6 mnd utvaskingsperiode mellom natalizumab og alemtuzumab (høy risiko for rebound MS).
      • En liten studie viste at gradvis nedtrapping av natalizumab (infusjon etter 6 og 14 uker) før initiering av ny immunmodulerende behandling ga mindre fare for rebound MS enn bråseponering og initiering av ny immunmodulerende behandling etter 1-6 mnd2.
      • En studie anbefaler dimetylfumarat som exitstrategi (oppstart av Tecfidera etter en mnd utvasking)12.

Kilder

Referanser

  1. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, Phillips JT, Lublin FD, Giovannoni G, Wajgt A, Toal M, Lynn F, Panzara MA, Sandrock AW. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2006; 354: 899-910. New England Journal of Medicine
  2. Weinstock-Guttman B, Hagemeier J, Kavak KS, Saini V, Patrick K, Ramasamy DP, Nadeem M, Carl E, Hojnacki D, Zivadinov R. Randomised natalizumab discontinuation study: taper protocol may prevent disease reactivation. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Jan 18. pii: jnnp-2015-312221 . pmid:26780938 PubMed
  3. Zhovtis Ryerson L, Frohman TC, Foley J, Kister I, Weinstock-Guttman B, Tornatore C, Pandey K, Donnelly S, Pawate S, Bomprezzi R, Smith D, Kolb C, Qureshi S, Okuda D, Kalina J, Rimler Z, Green R, Monson N, Hoyt T, Bradshaw M, Fallon J, Chamot E, Bucello M, Beh S, Cutter G, Major E, Herbert J, Frohman EM. Extended interval dosing of natalizumab in multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Feb 25. pii: jnnp-2015-312940 . pmid: 26917698 PubMed
  4. Arch Neurol. 2008 May;65(5):656-8. Allergic and nonallergic delayed infusion reactions during natalizumab therapy. Hellwig K, Schimrigk S, Fischer M, Haghikia A, Müller T, Chan A, Gold R. PMID: 18474743 PubMed
  5. Vennegoor A, van Rossum JA, Leurs C, Wattjes MP, Rispens T, Murk JL, Uitdehaag BM, Killestein J. High cumulative JC virus seroconversion rate during long-term use of natalizumab. Eur J Neurol. 2016 Mar 27 . pmid:27018481 PubMed
  6. McGuigan C1, Craner M2, Guadagno J3, Kapoor R4, Mazibrada G5, Molyneux P6, Nicholas R7, Palace J8, Pearson OR9, Rog D10, Young CA11.. Stratification and monitoring of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy risk: recommendations from an expert group.. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015. pmid:26492930 PubMed
  7. Cambron M1,2, Hadhoum N3, Duhin E3, Lacour A3, Chouraki A3, Vermersch P3.. JCV serology in time: 3 years of follow-up.. Acta Neurol Scand. 2016 Oct 20. . pmid: 27766611 PubMed
  8. Fox RJ, Cree BA, De Sèze J, Gold R, Hartung HP, Jeffery D, Kappos L, Kaufman M, Montalbán X, Weinstock-Guttman B, Anderson B, Natarajan A, Ticho B, Duda P; RESTORE. MS disease activity in RESTORE: a randomized 24-week natalizumab treatment interruption study.. Neurology. 2014 Apr 29;82(17):1491-8 . pmid:24682966 PubMed
  9. Iaffaldano P1, Lucisano G2, Pozzilli C3, Brescia Morra V4, Ghezzi A5, Millefiorini E6, Patti F7, Lugaresi A8, Zimatore GB9, Marrosu MG10, Amato MP11, Bertolotto A12, Bergamaschi R13, Granella F14, Coniglio G15, Tedeschi G16, Sola P17, Lus G18, Ferrò MT19, Iuliano G20, Corea F21, Protti A22, Cavalla P23, Guareschi A24, Rodegher M25, Paolicelli D1, Tortorella C1, Lepore V26, Prosperini L3, Saccà F4, Baroncini D5, Comi G25, Trojano M; Italian iMed-Web database.. Fingolimod versus interferon beta/glatiramer acetate after natalizumab suspension in multiple sclerosis. Brain. 2015; Nov;138(Pt 11):: 3275-86. pmid:26362907 PubMed
  10. Giovannoni G1, Marta M1, Davis A1, Turner B1, Gnanapavan S1, Schmierer K1.. Switching patients at high risk of PML from natalizumab to another disease-modifying therapy. Pract Neurol. 2016 Oct;16(5):389-93. . pmid:27114560 PubMed
  11. Calabrese M, Pitteri M, Farina G, Bajrami A, Castellaro M, Magliozzi R, Monaco S.. Dimethyl fumarate: a possible exit strategy from natalizumab treatment in patients with multiple sclerosis at risk for severe adverse events.. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2017. pmid:28844068 PubMed
  12. Calabrese M, Pitteri M, Farina G, Bajrami A, Castellaro M, Magliozzi R, Monaco S. Dimethyl fumarate: a possible exit strategy from natalizumab treatment in patients with multiple sclerosis at risk for severe adverse events.J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017 Aug 26. pii: jnnp-2017-316236. PMID: 28844068 PubMed
  13. Fagius J, Burman J.. Normal outcome of pregnancy with ongoing treatment with natalizumab.. Acta Neurol Scand. 2014; Jun;129(6):: e27-9. pmid:20370571 PubMed
  14. Haghikia A1, Langer-Gould A2, Rellensmann G3, Schneider H4, Tenenbaum T4, Elias-Hamp B5, Menck S6, Zimmermann J7, Herbstritt S8, Marziniak M9, Kümpfel T10, Meinl I10, Plavina T11, Gold R1, Hellwig K12.. Natalizumab use during the third trimester of pregnancy. JAMA Neurol. 2014 ; Jul 1;71(7):: 891-5. pmid:24821217 PubMed
  15. Brew BJ, Davies NW, Cinque P, Clifford DB, Nath A. Progressive multifocal leukoencephalopathy and other forms of JC virus disease. Nat Rev Neurol 2010; 12: 667-79.
  16. Poster presentasjon ved ECTRIMS 2015: Safety and Efficacy of Extended Dose Natalizumab in Multiple Sclerosis: An Ongoing Multicenter Study. (P3.267)Lana Zhovtis Ryerson et al

Fagmedarbeidere

  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

Tidligere fagmedarbeidere

  • Kjell-Morten Myhr, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.