Kladribin (Mavenclad®)

Kort om

Kladribin (Mavenclad® (L04A A40)) er en purin nukleosidanalog som selektivt aktiveres i B- og T lymfocytter og fører til celledød. Ved behandling oppstår en forbigående lymfopeni etterfulgt av repopulasjon av lymfocytter, samtidig som den inflammatoriske responsen ved MS reduseres. Hukommelses B-cellene forblir lave i minst to år. Kladribin har en halveringstid på ca. 1 dag.

Informasjonsmateriell

Pasientveiledning, tablettkort og pakningsvedlegg med informasjon til brukeren

SPC 12.2017
Veiledning til forskriver
Sjekkliste
Lymfocyttplansje
Doseringsguide
Doseringshjul

Effekt

Mavenclad har effekt ved RRMS. Årlig attakkrate reduseres med 58%1, og progresjon av varig funksjonssvikt over 2 år med 47% sammenlignet med placebo2. Kliniske studier viste ingen sykdomsaktivitet (attakker, sykdomsprogresjon og MR; NEDA-3) over 2 år hos 47% av pasienter behandlet med Mavenclad3.

Indikasjon

Mavenclad er indisert til behandling av voksne pasienter med høyaktiv attakkpreget multippel sklerose (MS) som er definert av kliniske funn eller bildediagnostiske funn.

Kontraindikasjoner

  • Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene
  • Infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV)
  • Aktiv kronisk infeksjon (tuberkulose eller hepatitt)
  • Bruk av Mavenclad hos immunsupprimerte pasienter, inkludert pasienter som behandles med immunsuppressiv eller myelosuppressiv behandling
  • Aktiv malignitet
  • Moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin-clearance < 60 ml/min)
  • Graviditet og amming. Graviditet bør utsettes til 6 måneder etter siste kur (gjelder begge kjønn)

Bivirkninger

De mest klinisk relevante bivirkningene som er rapportert hos MS-pasienter som fikk Mavenclad ved den anbefalte kumulative dosen på 3,5 mg/kg over 2 år i kliniske studier, var lymfopeni og herpes zoster.

Infeksiøse og parasittære sykdommer
Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10): Oral herpes, dermal herpes zoster.
Svært sjeldne (≥ 1/10 000): Tuberkulose.

Sykdommer i blod og lymfatiske organer
Svært vanlige (≥ 1/10): Lymfopeni.
Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10): Redusert nøytrofiltall.

Hud- og underhudssykdommer
Vanlige (≥ 1/100 til < 1/10): Utslett, alopesi.

Lymfopeni
I kliniske studier utviklet 20 til 25 % av behandlede pasienter en forbigående lymfopeni grad 3 eller 4 (< 0,5 til 0,2 x 109 celler/l eller < 0,2 x 109 celler/l). Grad 4 lymfopeni ble observert hos mindre enn 1 % av pasientene4. Den største andelen av pasienter med lymfopeni av grad 3 eller 4 ble sett 2 måneder etter den første dosen av kladribin i hvert år. Det er ventet at de fleste pasientene oppnår enten normale lymfocyttall eller lymfopeni av grad 1 (>0,8 x 109 celler/l) innen 9 måneder.

Herpes zoster
Forekomsten av herpes zoster var høyere i løpet av perioden med lymfopeni av grad 3 eller 4
sammenlignet med den tiden da pasientene ikke opplevde lymfopeni av grad 3 eller 4.

Malignitet
I kliniske studier ble tilfeller av malignitet oftere observert hos pasienter behandlet med Mavenclad (0,29 tilfeller per 100 pasientår), sammenlignet med pasienter som fikk placebo (0,15 tilfeller per 100 pasientår). Det er ikke observert et mønster av maligniteter, inkludert hematologiske maligniteter, som typisk er assosiert med forlenget immunsviktsykdommer. En metaanalyse fra 2015 som sammenlignet malignitetsrisiko i nyere fase III studier, konkluderte med at det ikke forelå en høyere malignitetsrisiko i kliniske studier av kladribin (CLARITY og ORACLE MS), sammenlignet med andre behandlinger for RMS5. Langtidsoppfølging er nødvendig for å kunne bedre vurdere sikkerhetsprofilen til Mavenclad, herunder risiko for malignitet.

Oppstart og rebehandling

  • Vurdering av indikasjon og kontraindikasjoner for Mavenclad
  • Lymfocyttallet må være innen normalområdet (1-3 x109 celler/l) før oppstart år 1, og over 0,8 x 109 celler/l før re-behandling etter ett år (år 2). Hvis nødvendig kan re-behandlingskuren utsettes opptil 6 måneder for nydannelse av lymfocytter. Hvis denne nydannelsen tar mer enn 6 måneder, bør ikke pasienten fortsette med Mavenclad.
  • En baseline MR bør gjennomføres før initiering av Mavenclad, vanligvis innen 3 måneder før oppstart.
  • Screening for latente infeksjoner, særlig tuberkulose og hepatitt B og C, og HIV må utføres før initiering av behandling i år 1 og år 2. Initiering av Mavenclad skal utsettes til infeksjonen er tilstrekkelig behandlet.
  • Det anbefales at pasienten mottar planlagte vaksiner (eksempel influensa vaksine) innen 4 til 6 uker før behandlingsoppstart.
  • Vaksinasjon av pasienter som er varicella zoster antistoff negative anbefales før oppstart med Mavenclad-behandling. Behandling må utsettes i 4 til 6 uker slik at vaksinasjonen har full effekt.
  • Før initiering av behandling både år 1 og år 2, bør kvinner i fertil alder og menn som potensielt kan bli far informeres om muligheten for alvorlig risiko for fosteret og behovet for sikker prevensjon. Graviditet oppstått under behandling bør rapporteres til Merck drug.safety.nordic@merckgroup.com.
    • Påse at kvinner i fertil alder bruker sikker prevensjonsmetode (dvs langtidsvirkende prevensjon som hormonspiral, kobberspiral eller p-stav) når de mottar en behandlingsrunde med Mavenclad og i minst 6 måneder etter den siste behandlingsrunden i år 2. Kvinner som bruker systemiske hormonelle prevensjonsmidler, må bruke en ekstra barrieremetode under behandling med kladribin og i minst 4 uker etter den siste dosen i hvert behandlingsår.
    • Mannlige pasienter må unngå graviditet hos sin kvinnelige partner under Mavenclad-behandlingen og i minst 6 måneder etter siste dose av Mavenclad, og må bruke en sikker prevensjonsmetode (dvs. en metode som gjør at sjansen for å bli gravid er mindre enn 1% per år ved konsekvent og riktig bruk).
  • Vurder interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon (https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx)
  • Registrer pasientens kroppsvekt i starten av år 1 og i starten av år 2, på pasientens skjema. Dette gjør det mulig å forskrive riktig antall tabletter for hver behandlingsuke i hvert år (se dosering).

Dosering

Den anbefalte kumulative dosen av Mavenclad er 3,5 mg/kg kroppsvekt i løpet av 

  DOSE I MG (ANTALL 10MG TABLETTER) PER UKE
Vektområde  Behandlingsuke 1  Behandlingsuke 2
40 til < 50 kg 40 mg (4 tabletter) 40 mg (4 tabletter)
50 til < 60 kg 50 mg (5 tabletter) 50 mg (5 tabletter)
60 til < 70 kg 60 mg (6 tabletter) 60 mg (6 tabletter)
70 til < 80 kg 70 mg (7 tabletter) 70 mg (7 tabletter)
80 til < 90 kg 80 mg (8 tabletter) 70 mg (7 tabletter)
90 til < 100 kg 90 mg (9 tabletter) 80 mg (8 tabletter)
100 til < 110 kg 100 mg (10 tabletter) 90 mg (9 tabletter)
110 kg og over 100 mg (10 tabletter) 100 mg (10 tabletter)

Tabell 1. Dose med MAVENCLAD per behandlingsuke i henhold til pasientens vekt i hvert behandlingsår

Totalt antall tabletter per uke  Dag 1  Dag 2  Dag 3  Dag 4  Dag 5
4 1 1 1 1 0
5 1 1 1 1 1
6 2 1 1 1 1
7 2 2 1 1 1
8 2 2 2 1 1
9 2 2 2 2 1
10 2 2 2 2 2

Tabell 2. Mavenclad 10 mg tabletter per ukedag

Pasient kan ta tablettbehandling hjemme, og trenger ikke å komme til sykehuset for dette.
En glemt dose må tas så snart den huskes på samme dag i henhold til behandlingsplanen. En glemt dose må ikke tas sammen med neste planlagte dose dagen etter. I tilfelle av en glemt dose, må pasienten ta den glemte dosen dagen etter, og forlenge antallet dager i behandlingsuken. Hvis to fortløpende dager glemmes gjelder samme regelen, og antall dager i behandlingsuken forlenges med to dager.
Det anbefales minst 3 timer mellom inntak av andre orale legemidler og Mavenclad i løpet av det begrensede antallet dager man behandler.
Det anbefales at den daglige dosen med kladribin i hver behandlingsuke tas på omtrent samme tid hver dag. Hvis en daglig dose består av to tabletter skal begge tablettene tas sammen som en enkeltdose. Tabletten må tas sammen med vann og svelges uten å tygges. Tablettene kan tas uavhengig av matinntak.

Overvåkning under behandling

Det må utføres en måling av lymfocyttall 2 og 6 måneder etter behandlingsstart i hvert behandlingsår.
Hvis lymfocytttallet er under 0,5 x 109 celler/l, bør verdiene overvåkes inntil de øker og pasienten følges nøye for infeksjoner, særlig herpes zoster og opportunistiske infeksjoner inkludert reaktivering av tuberkulose. Hvis det oppstår tegn og symptomer som tyder på en infeksjon bør behandling initieres etter klinisk indikasjon. Avbrudd eller utsetting av behandling med Mavenclad må vurderes til infeksjonen er ferdigbehandlet.
Dersom lymfocyttallet faller under 0,2 x 109 celler/l bør profylaktisk behandling mot herpes (aciclovir) vurderes for pasienten inntil verdien øker.
I kliniske studier med pasienter med multippel sklerose er det ikke rapportert om noen tilfeller av PML. Tilfeller av PML er rapportert for parenteral kladribin hos pasienter som er behandlet for hårcelleleukemi med et annet behandlingsregime.
Pasienter skal informeres om den potensielle risikoen for PML med Mavenclad, og skal informeres om tidlige tegn og symptomer som kan tyde på PML.
Under rutinemessige MR-skanninger skal legen være oppmerksom på lesjoner som kan tyde på PML.

 

Bytte til og fra behandling med kladribin

Hos pasienter som tidligere er behandlet med immunmodulerende eller immunsuppressive legemidler skal virkningsmekanisme og varigheten av effekten av det andre legemidlet vurderes før initiering av Mavenclad. En potensiell additiv effekt på immunsystemet bør også vurderes når slike legemidler brukes etter behandling med Mavenclad.
Ved bytte fra et annet MS-legemiddel bør en baseline MRI gjennomføres.

 Kilder

Referanser

  1. Giovannoni G, Comi G, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Soelberg Sørensen P, Vermersch P, Chang P, Hamlett A, Musch B, Greenberg SJ; CLARITY Study Group. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis.N Engl J Med. 2010 Feb 4;362(5):416-26. PMID: 20089960 PubMed
  2. Giovannoni G, Soelberg Sorensen P, Cook S, Rammohan KW, Rieckmann P, Comi G, Dangond F, Hicking C, Vermersch P. Efficacy of Cladribine Tablets in high disease activity subgroups of patients with relapsing multiple sclerosis: A post hoc analysis of the CLARITY study. Mult Scler. 2018 Apr 1:1352458518771875. PMID: 29716436 PubMed
  3. Giovannoni G, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Sørensen PS, Vermersch P, Hamlett A, Viglietta V, Greenberg S; CLARITY study group. Sustained disease-activity-free status in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with cladribine tablets in the CLARITY study: a post-hoc and subgroup analysis. Lancet Neurol. 2011 Apr;10(4):329-37. PMID: 21397565 PubMed
  4. Cook S, Vermersch P, Comi G, Giovannoni G, Rammohan K, Rieckmann P, Sørensen PS, Hamlett A, Miret M, Weiner J, Viglietta V, Musch B, Greenberg SJ; CLARITY Study Group. Safety and tolerability of cladribine tablets in multiple sclerosis: the CLARITY (CLAdRIbine Tablets treating multiple sclerosis orallY) study. Mult Scler. 2011 May;17(5):578-93. PMID: 21228029 PubMed
  5. Pakpoor J, Disanto G, Altmann DR, Pavitt S, Turner BP, Marta M, Juliusson G, Baker D, Chataway J, Schmierer K. No evidence for higher risk of cancer in patients with multiple sclerosis taking cladribine. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015 Oct 1;2(6):e158. PMID: 26468472 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Øivind Fredvik Grytten Torkildsen, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.