Dimetylfumarat (Tecfidera)

Kort om

Dimetylfumarat (Tecfidera® (N07X X09)) (BG12) er et immunmodulerende middel med antiinflammatoriske og immunregulerende egenskaper. Virkningsmekanismen er ikke fullstendig kartlagt men involverer antagelig oppregulering av antioksydantgener og nedregulering av proinflammatoriske cytokinprofiler (TH1, TH17), i retning antiinflammatorisk produksjon (TH2). Halveringstiden er ca 1 time.

Informasjonsmateriell

Informasjon til pasienten

Effekt

Tecfidera har effekt ved RRMS. Årlig attakkrate reduseres med 53-44 %1-2 (høy evidens) sammenlikent med placebo (evidens av høy kvalitet) og progresjon av varig funksjonssvikt over 2 år med 38% - 21% 1-2 sammenliknet med placebo (evidens av lav kvalitet3). I en observasjonsstudie fant man 

Indikasjon

  • MS med attakker og/eller påvist ny sykdomsaktivitet ved MR (RRMS)
    • 18-55 år (ikke utprøvd på personer <18 år, ved alder >55, vurdere om reell inflammasjon)
  • Tecfidera er et førstelinjepreparat.
    Det bør begrunnes i journal hvorfor man evt ikke velger Aubagio som er rimeligste alternativ og derfor anbefalt som førstevalg blant perorale førstelinjepreparater. Se LIS-anbefaling 2016.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet

Forsiktighetsregler

Forsiktighet bør utvises ved:

  • alvorlig immunsvikt
  • alvorlig anemi, leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni, eller svekket benmargsfunksjon
  • residiverende opportunistiske infeksjoner
  • alvorlig aktiv infeksjon
  • alvorlig aktiv gastrointestinal sykdom
  • alvorlig nedsatt nyre- og leverfunksjon
  • graviditet og amming

Bivirkninger

Svært vanlige (> 10%): flushing og gastrointestinale bivirkninger (diare, kvalme, magesmerter,dyspepsi). Starter som oftest tidlig i behandlingsforløpet og er forbigående, men kan melde seg igjen. Bør ta medisinen sammen med mat for å forebygge bivrikninger. Flushing kan bedres av ibux eller antihistaminer, kvalme av protonpumpehemmere, H2 antagonister eller metoklopramid. .
Vanlige: lymfopeni (ca 38% utvikler lymfopeni) , leukopeni (forekomst av infeksjoner er ikke økt), kløe, utslett, proteinuri, økt ALAt og ASAT. Ketoner i urinen

PML: Det er rapportert fire tilfeller av PML hos MS pasienter med lymfopeni4 (link til info fra MS trust), og et tilfelle hos en pasient med normalt lymfocytt tall5. Det er rapportert 14 tilfeller av PML hos pasienter som har brukt dimethyfumarat for psoriasis6-9.

Graviditet og amming

Det er begrensede data på bruk av dimetylfumarat hos gravide kvinner og under amming. Les mer

Før oppstart

  • Sjekk kontraindikasjoner og forsiktighetsregler
  • Grundig vurdering av indikasjonsstilling
  • Grundig informasjon til pasienten om forventet effekt og mulige bivirkninger inkl PML. Link til pasientinformasjon
  • Informasjon om behov for sikker prevensjon
  • Expanded Disability Status Scale (EDSS)
  • Referanse MR
  • Blodprøver: HB, leukocytter m diff telling, trombocytter, CRP, ALAT, ASAT, kreatinin
  • Seponer andre immunmodulerende midler. Normalisering av lymfocytter. Se eget kapittel om utvaskingsperioder

Dosering

Startdosen er 120 mg to ganger daglig. Etter 7 dager økes dosen til den anbefalte dosen på 240 mg to ganger daglig.

Resept

  • H-resept

Oppfølging

  • Blodprøver hver 3 mnd:
    • Hb, leukocytter m diff telling, trombocytter, ALAT, ASAT, kreatinin
  • Nøytraliserende antistoffer er ikke påvist
  • Lave lymfocyttall:
    • På grunn av mulighet for økt risiko for PML, bør seponering vurderes hos pasienter med lymfocyttall <0.5 x 109/liter som vedvarer i mer enn 6 måneder (dvs alvorlig langvarig lymfopeni)
    • økt årvåkenhet ved lymfocyttall > 0.5 og < 0.8  x 109/liter som vedvarer i mer enn 6 måneder
  • Hvis behandlingen stoppes pga lymfopeni skal pasienten følges opp til lymfocyttnivåene har gått tilbake til det normale
  • Økt årvåkenhet ved 
  • Ved flushing eller GI-problematikk
    • kan det hjelpe med en midlertidig dosereduksjon til 120 mg to ganger daglig. Innen 1 måned bør den anbefalte dosen på 240 mg to ganger daglig gjenopptas.
  • ta medikamentet sammen med mat for å redusere GI bivirkninger
  • Nevrologisk vurdering etter 3 og 6 måneder, og deretter hver 6. måned
  • MR kontroll etter 3-6 mnd ("rebaseline") og deretter hvert 1-2 år og ved klinisk mistanke om suboptimal effekt.
  • Attakkbehandling gis etter vanlige retningslinjer
  • Vaksinering under behandling med tecfidera ikke undersøkt

Seponering

  • Indikasjoner
    • Suboptimal effekt: Les mer
    • Lymfocyttall under 0,5 x109/liter som varer mer enn 6 mnd
    • Intraktable bivirkninger eller allergi
    • Utvikling av sekundær progressiv MS: Ved utvikling til sekundær progressiv MS uten inflammatorisk aktivitet vurder seponering fordi immunmodulerende behandling ikke har effekt på progresjon i denne fasen
    • Graviditet. Les mer.
  • Utvaskingsperiode:link til kapittel om utvasking ved skifte av immunmodulernede MS behandling

Kilder

Referanser

  1. Gold R1, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, Tornatore C, Sweetser MT, Yang M, Sheikh SI, Dawson KT; DEFINE Study Investigators.. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 367(12): 1098-107. pmid:22992073 PubMed
  2. Fox RJ1, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova E, Kita M, Yang M, Raghupathi K, Novas M, Sweetser MT, Viglietta V, Dawson KT; CONFIRM Study Investigators.. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med 2012; 20;367(12):: 1087-97. pmid:22992072 PubMed
  3. Xu Z1, Zhang F, Sun F, Gu K, Dong S, He D.. Dimethyl fumarate for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2015. pmid:25900414 PubMed
  4. Rosenkranz T, Novas M, Terborg C.. PML in a Patient with Lymphocytopenia Treated with Dimethyl Fumarate. N Engl J Med 2015; 372: 1476-1478. pmid:25853765 PubMed
  5. Nieuwkamp DJ1, Murk JL, van Oosten BW, Cremers CH, Killestein J, Viveen MC, Van Hecke W, Frijlink DW, Wattjes MP; PML in Dutch MS Patients Consortium.. PML in a patient without severe lymphocytopenia receiving dimethyl fumarate. N Engl J Med. 2015; Apr 9;372(15) : 1474-6. pmid:25853764 PubMed
  6. van Oosten BW, Killestein J, Barkhof F, Polman CH, Wattjes MP.. PML in a patient treated with dimethyl fumarate from a compounding pharmacy. N Engl J Med. 2013; Apr 25;368(17): 1658-9. pmid:23614604 PubMed
  7. Ermis U, Weis J, Schulz JB.. PML in a patient treated with fumaric acid. N Engl J Med. 2013 ; Apr 25;368(17): 1657-8.
  8. Sweetser MT, Dawson KT, Bozic C. Manufacturer's response to case reports of PML. N Engl J Med. 2013 ; Apr 25;368(17): 1659-61. pmid:23614605 PubMed
  9. Gieselbach RJ, Muller-Hansma AH, Wijburg MT, de Bruin-Weller MS, van Oosten BW, Nieuwkamp DJ, Coenjaerts FE, Wattjes MP, Murk JL. Progressive multifocal leukoencephalopathy in patients treated with fumaric acid esters: a review of 19 cases.J Neurol. 2017 Jun;264(6):1155-1164. Erratum in: J Neurol. 2017 Jul 15;PMID: 28536921 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

Tidligere fagmedarbeidere


På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.