Alemtuzumab (Lemtrada)

Kort om

Alemtuzumab (Lemtrada® (L04A A34)) er et humanisert monoklonalt antistoff mot CD52 på T-lymfocytter og B-lymfocytter. Det gir en uttømming og deretter repopulering av lymfocytter som fører til redusert inflammatorisk respons ved MS. Monocytter og B-celler normaliseres først (ila få mnd) mens det kan ta opptil 3 år før T cellene normaliseres. Alemtuzumab har en halveringstid på 2 uker og elimineres fra kroppen innen 30 dager etter kur.

Informasjonsmateriell

Pasientinformasjon
Kom igang (firma)
Forskrivers sjekkliste (firma)
Månedlig oppfølgningsskjema for helsepersonell (firma)
Infusjonsskjema OUS
Blodprøveskjema ved oppfølgning OUS
Monitoreringskalende (firma)
Pasientveileder og pasientkort (firma)
Håndbok for helsepersonell om Lemtradabehandling

Effekt

Lemtrada har effekt ved RRMS. Årlig attakkrate reduseres med 55 - 49%1,1 og progresjon av varig funksjonssvikt over 2 år med 42%1sammenliknet med intereferon beta-1a (evidens av høy kvalitet)1. Ukontrollerte oppfølgingsstudier over 5 år (lav evidens- klasse III) viser vedvarende effekt med ingen sykdomsaktivitet (NEDA) hos 53-62%23

Indikasjoner

  • Lemtrada er et andre-linje medikament
  • RRMS med høy sykdomsaktivitet til tross for behandling med et førstelinje medikament.
  • Kan være aktuelt som første valg ved raskt utviklende alvorlig RRMS, definert ved ≥ 2 funksjonsnedsettende attakk i løpet av ett år, og med ≥ 1 Gd+ lesjoner påvist ved MRI av hjernen eller en signifikant økning i antall T2-lesjoner sammenliknet med tidligere nylig MR-undersøkelse.
  • Ikke indisert ved klinisk isolert syndrom – CIS.
  • Ikke indisert ved progressiv MS uten attakk aktivitet.

Kontraindikasjoner

  • Kjent immunsvikt (arvelig eller ervervet, herunder HIV)
  • Residiverende infeksjoner
  • Graviditet og amming (15 svangerskap etter lemtradabehandling har forløpt normalt4). Graviditet bør utsettes til minst 4 mnd etter siste kur.
  • Hypersensitivitet overfor virkestoffet

Bivirkninger

  • Infusjonsrelaterte bivirkninger, dvs bivirkninger som oppstår ila første uken etter oppstart, er svært vanlig (oppstår hos mer enn 1/10). Skyldes rask nedbrytning av lymfocytter og cytokin frisetting.
    • Symptomer: tretthet, kvalme, hudkløe, hudutslett, hodepine, feber, økt hjertefrekvens 
    • Endringer i blodprøver5: Leukocytt tallet øker ofte første dag (pga økt antall granulocytter) for så å falle igjen de neste dagene. Absolutt lymfocyttall faller ofte dramatisk ila kuren, normaliseres oftest ila en mnd. Monocytter, plater og TSH kan falle. Leverenzymer kan stige opptil 2,5 x øvre nivå. CRP kan stige markant (til ca 100), falle og igjen stige 5.dag, normaliseres ofte ila en mnd. Procalcitonin kan også stige
      Det anbefales ikke å ta blodprøver rutinmessig ila kuren, men ved klinisk mistanke om feks infeksjon. 
  • Listeriose og andre opportunistiske infkleksjoner: det er rapportert tilfeller med utvikling av Listeriose (sepsis, meningitt, encefalitt) og andre opportunistiske infeksjoner som nocardiose, vanligvis i løpet av de første uker etter behandling med Lemtrada67. Dødeligheten ved listeriose er om lag 20%, og det har vært dødsfall av listeriose etter behandling med lemtrada for MS. Man bør tenke på listeriose dersom pasienten blir høyfebril etter kur, og ha lav terskel for spinalvæske us og blodkultur med dyrking på Listeria. Pasientene kan mangle hodepine og nakkestivhet, og ha normalt celletall i spinalvæsken. CRP vil vanligvis være forhøyet, men kan i likhet med leukocytose være vanskelig å tolke fordi Lemtrada i seg selv kan gi forbigående økte inflammasjonsparametre5.
    Opphopningen av listeriose i den første uken og måneden etter lemtradabehandling tyder på at pasientene kan ha vært smittet før behandling. Det anbefales at pasientene avstår fra mat som ofte inneholder listeriabakterier (rått eller dårlig stekt/kokt kjøtt og fisk, myke oster og upasteuriserte meieriprodukter, ferdigpakkede salater) i en måned før og minst like lenge etter behandling. Det er også viktig at pasientene informeres om at de er sårbare for opportunistiske infeksjoner de første ukene etter lemtradabehandling, og har lav terskel for å kontakte adekvat legehjelp ved infeksjonssymptomer (feber, nedsatt almentilstand). Guidance on the prevention of Listeria infection after alemtuzumab treatment of multiple sclerosis anbefaler rutinemessig profylakse med trimetoprim sulfa etter lemtradabehandling. Dette anses ikke indisert i Norge, dersom pasienten følger kostholdsråd og forstår viktigheten av å oppsøke legehjelp ved sykdomstegn i etterkant av lemtradabehandling.
  • Autoimmune sykdommer hos ca 48%4: thyreoidea (41%; hyperthyreoidisme 63%, hypothyreoidisme 34%), trombocytopenisk purpura (3%), nefritt (0,4%, ofte ufarlig glomerulonefritt, men dramatisk anti-GBM nefritt kan forekomme).
    De fleste oppstår innen 2-3 år8. Økt risiko for autoimmune sykdommer ved røyking og autoimmune sykdommer i familien8.
  • Infeksjoner: Det er rapportert tilfeller av reaktivering av herpes zoster og varicella zoster,  Listeria meningitt særlig i tidlig fase etter kur - se over7, og et tilfelle av fulminant cerebral nocardiose9.
  • Neutropeni de første ukene etter infusjon er rapportert hos noen få pasienter, og noen anbefaler ekstra årvåkenhet med ukentlige blodprøver de første to månedene10.

Før oppstart

  • Grundig vurdering av indikasjonsstilling.
  • MR caput (før oppstart og før behandlingssyklus nr 2).
  • Grundig informasjon til pasienten om forventet effekt og mulige bivirkninger samt viktigheten av månedlige blodprøver og urinprøver i 48 mnd etter siste behandlingssyklus.
  • Anbefale at pasienten unngår matprodukter som gir økt risiko for listeria smitte en måned før og en måned etter oppstart av alemtuzumab-behandling.
    • Mat som gir økt risiko for Listeriasmitte er matvarer som oppbevares lenge i kjøleskapet og som spises uten oppvarming: spekemat (inkl salami), raket fisk, kjøttpålegg som er utgått på dato, rå fisk eller rått kjøtt som ikke er helt fersk, meieriprodukter av upasteurisert melk/rå melk, halvfaste og myke oster av pasteurisert melk (som for eksempel Brie, Camembert og blåmuggoster som Gorgonzola)  
  • Rtg thorax (utelukke tbc) og evaluering for aktiv og inaktiv tuberkulose i henhold til lokale retningslinjer
  • Vurder screening av pasienter med høy risiko for HBV- og/eller HCV- infeksjon. Utvis forsiktighet ved forskrivning av Lemtrada til pasienter som er bærere av HBV og/eller HCV
  • EDSS
  • Normale blodprøver: Hvite m/diff, trc, lever, kreatinin, TSH
  • Normal urin stiks og mikroskopi
  • Sjekke om pasienten er VZV-pos (hvis negativ vaksinere og vente 6 uker)
  • Informasjon om behov for sikker prevensjon i 4 mnd etter hver behandlingssyklus
  • Ikke behandle ved pågående infeksjon
  • Anbefale røykere om å stoppe (risiko for autoimmune bivirkninger er klart økt hos røykere vs ikke-røykere8)
  • Det anbefales at pasienten har fullført vaksinasjonsprogram i henhold til lokale krav 6 uker før behandling
  • Seponer andre immunmodulerende midler. Normalisering av lymfocytter. Se eget kapittel om utvaskingsperioder.

Dosering

Første syklus/kur: En infusjon a 12 mg daglig i 5 dager (vurder lavere dose ved svært lav kroppsvekt9,11).
Forbehandling: antihistamin og aciclovir po kvelden før første infusjon, Solu-Medrol, anthistamin og antipyretika før infusjonen. Viktig med rikelig drikke infusjonsdagene (mer bivirkninger ved dehydrering). Beskytt infusjonsposen mot lys både før bruk og under infusjon (f.eks med aluminiumsfolie). Se detaljer i Infusjonsskjema OUS og informasjon fra firma. Acyclovir kontinueres fra dagen før tom 1 måned etter infusjonene.

Andre syklus etter ett år: En infusjon a 12 mg daglig i 3 dager. Samme prosdyrer som ved første kur.

Flere sykluser ? Noen trenger ytterligere sykluser (med ett års mellomrom) pga attakk residiv. I en observasjonsstudie trengte 36% 3 kurer, 8% 4 kurer og 1% 5 kurer4.

Oppfølgning

  • Acyclovir® ((J05A B01)) tabletter 200 mg x 2 i en mnd etter hver behandlingssyklus
  • Blodprøver (hvite m/diff, trc kreatinin, TSH) og urinstiks hver mnd i 48 mnd etter siste behandlingssyklus. Det er tidligere sagt at man også skal us urin med mikroskopi hver mnd, men dette er neppe nødvendig sålenge stiks er normal. Se skjema. Reagere raskt på avvik i blodprøver/urinprøve ved å henvise til aktuell spesialist for behandling.
    • Lymfocytopeni er vanlig og kan vedvare flere måneder etter siste kur.
    • Tiden til normalisering av lymfocyttnivå varierer med lymfocytt type; monocytter og B celler når basalnivå etter gj sn et par mnd, CD8 T-celler opptil 3 år og CD4 T-celler enda lengre11.
  • Anbefale at pasienten avstår fra mat som ofte inneholder listeriabakterier (rått eller dårlig stekt/kokt kjøtt og fisk, myke oster og upasteuriserte meieriprodukter, ferdigpakkede salater) i en måned etter behandling.
  • Informere pasienten om at de er sårbare for opportunistiske infeksjoner de første ukene etter lemtradabehandling, og har lav terskel for å kontakte adekvat legehjelp ved infeksjonssymptomer (feber, nedsatt almentilstand).
  • MR kontroll 12 mnd etter siste kur ("rebaseline") og deretter hvert 1-2 år og ved klinisk mistanke om suboptimal effekt.
  • Nevrologisk vurdering etter 3, 6 og 9 mnd første året, så hver 6. mnd i 5 år
  • Attakkbehandlig gis etter vanlige retningslinjer
  • Gynekologisk undersøkelse med HPV- test en gang årlig (kvinner)
  • Ved utvikling av nye nevrologiske symptomer bør man være obs på muligheten for opportunistiske CNS infeksjoner (les mer under bivirkninger)

Kilder

Kompetansemiljø

Referanser

  1. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Confavreux C, Fox EJ, Hartung HP, Havrdova E, Selmaj KW, Weiner HL, Fisher E, Brinar VV, Giovannoni G, Stojanovic M, Ertik BI, Lake SL, Margolin DH, Panzara MA, Compston DA. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial.. Lancet 2012; Nov 24;380(9856): 1819-28. pmid:23122652 PubMed
  2. Coles AJ, Cohen JA, Fox . Alemtuzumab CARE-MS II 5-year follow-up: Efficacy and safety findings.. Neurology 2017.
  3. Havrdova E, Arnold DL, Cohen JA, et al. Alemtuzumab CARE-MS I 5-year follow-up: Durable efficacy in the absence of continuous MS therapy.. Neurology 2017. pmid:28835401 PubMed
  4. Tuohy O1, Costelloe L2, Hill-Cawthorne G3, Bjornson I1, Harding K4, Robertson N4, May K1, Button T1, Azzopardi L1, Kousin-Ezewu O1, Fahey MT5, Jones J1, Compston DA1, Coles A1..Alemtuzumab treatment of multiple sclerosis: long-term safety and efficacy. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014. pmid:24849515 PubMed
  5. Katja Thomas, Judith Eisele, Francisco Alejandro Rodriguez-Leal, Undine Hainke, Tjalf Ziemssen. Acute effects of alemtuzumab infusion in patients with active relapsing-remitting MS. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016 Jun; 3(3): . pmid:27213173 PubMed
  6. Holmøy T. Listeria monocytogenes infection associated with alemtuzumab - - a case for better preventive strategies . BMC Neurol. 2017 . pmid:28376817 PubMed
  7. Rau D, Lang M, Harth A, Naumann M, Weber F, Tumani H, Bayas A. Listeria Meningitis Complicating Alemtuzumab Treatment in Multiple Sclerosis--Report of Two Cases. Int J Mol Sci . 2015 ; Jun 29;16(7): 14669-76. PMID: 26132570 PubMed
  8. Cossburn M, Pace AA, Jones J, Ali R, Ingram G, Baker K, Hirst C, Zajicek J, Scolding N, Boggild M, Pickersgill T, Ben-Shlomo Y, Coles A, Robertson NP. Autoimmune disease after alemtuzumab treatment for multiple sclerosis in a multicenter cohort. Neurology 2011; 77: 573-9. pmid:21795656 PubMed
  9. Penkert H1, Delbridge C2, Wantia N3, Wiestler B4, Korn T5.. Fulminant Central Nervous System Nocardiosis in a Patient Treated With Alemtuzumab For Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. JAMA Neurol. 2016. pmid: 27043129 PubMed
  10. Gaitán MI, Ysrraelit MC, Correale J. Neutropenia in Patients With Multiple Sclerosis Treated With Alemtuzumab.JAMA Neurol. 2017 Sep 1;74(9):1143-1144. PMID: 28715536 PubMed
  11. Hohlfeld R, Kümpfel T. Alemtuzumab and Multiple Sclerosis: Another Note of Caution.. JAMA Neurol 2016. pmid:27042804 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Trygve Holmøy, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Elisabeth Gulowsen Celius, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.