PML (progressiv multifokal leukoencefalopati)

Kort om

Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er en demyeliniserende sykdom i hjernen forårsaket av JC virus (JCV). Den skyldes nesten alltid reaktivering av latent JCV (50% har viruset i kroppen) i forbindelse med immunsvikt pga immunsuppressiv behandling (særlig natalizumab, men også fingolimod, dimethylfumarat, azatioprin, cyclofosfamid, mykofenolatmofetil, steroider, rituximab, infliximab, mfl), HIV/AIDS eller malign sykdom. PML kan i sjeldne tilfeller oppstå hos ikke-immunsupprimerte, særlig ved sarkoidose1. Tidlig diagnostikk er viktig for å hindre omfanget av permanent hjerneskade2.

Se Norsk oversiktsartikkel (2017)3.

Diagnostikk

Kliniske kjennetegn

Progredierende nevrologiske symptomer som debuterer subakutt - over uker til måneder. Vanlige symptomer er hemiparese, ataksi (og evt andre cerebellare symptomer), synsforstyrrelser (hemianopsi), afasi, agnosi, kognitiv endring, hjernestammeutfall. Krampeanfall forekommer hos 20%. Affeksjon av synsnerven, myelopati og feber er sjelden. Gir ikke feber eller konstitusjonelle symptomer.
PML kan være første tegn på AIDS i opptil 25% av tilfellene.
PML assosiert med natalizumab kan være vanskelig å skille fra MS symptomer, men har et mer progressivt forløp enn et MS attakk. PML symptomer kan bedre seg under behandling med steroider, så dette kan ikke brukes som skilletegn fra MS attakk.

Supplerende undersøkelser

MR

MR viser patologi i de aller fleste tilfellene. Typiske funn er enkle eller multiple hyperintense T2 lesjoner med variabel form og størrelse som blir konfluerende og store ved progresjon av sykdommen. De involverer ofte U-fibre, er ofte asymmetriske med relativ utsparing av periventrikulær hvit substans4. Lesjonene er ofteset lokalisert subkortikalt i storehjernen, lillehjernen eller hejrnestammen. De kan i sjelden tilfeller være lokalisert til medulla. 

Hvordan skille PML lesjoner fra MS lesjoner hos MS pasienter på natalizumab

PML utvikling hos MS pasienter på Tysabri (natalizumab) kan vises seg på MR lenge før de gir kliniske symptomer. Tidlig diagnostikk i asymptomatisk fase gir bedre prognose. Det er derfor viktig med rutinemessig MR kontroller hos klinisk stabile/asymptomatiske pasienter. Les mer om farmakovigilans og risikostratifisering i kapittel om natalizumab (Tysabri). Når en ny MR lesjon dukker opp hos en klinisk stabil MS pasient kan det være vanskelig å avgjøre om det er en asymptomatisk PML lesjon eller en MS lesjon. Følgende trekk er typisk for PML lesjoner hos asymptomatiske pasienter567: punktformede T2 lesjoner, involvering av grå substans, involvering av juxtakortikal hvit substans, lesjonstørrelse over 3cm, kontrastoppladning, hyperintensitet på DWI (diffusion-weighted images).  Følgende trekk er typisk for MS lesjoner6: periventrikulære lesjoner, fokale lesjoner. 
En halvmåneformet cerebellar lesjon sees neste utelukkende ved PML.

Se artikkel om MR funn og differensial diagnoser4.

PCR, immunhistokjemi og in situ-hybridisering

  • PCR påvisning av JCV DNA i cerebrospinalvæske bekrefter diagnosen hos de fleste. Mengden av virus DNA er ofte lavt (500 kopier per ml eller lavere hos ca 60%). Det er derfor viktig å ta rikelig spinalvæske (minst 1 ml). Negativ PCR utelukker ikke diagnosen. Sensitiviteten er særlig lav i asymptomatisk fase. Det kan være aktuelt med gjentatt us hvis mistanke vedvarer.
    • PCR gjøres ved Universitetssykehuset i Nord-Norge (prøve sendes til Universitetssykehuset Nord-Norge HF, Sentralt prøvemottak, 9038 Tromsø. Link til remisse UNN. 
    • PCR gjøres også ved Rikshospitalet OUS. Link til remisse RH OUS.
    • JCV antistoff index (AIJCV ) i cerebrospinalvæske kan være en nyttig tilleggsundersøkelse8.
  • Gullstandarden for diagnose er hjernebiopsi med påvisning av JCV-proteiner ved immunhistokjemi og/eller JCV-DNA ved in-situ hybridisering eller PCR

Diagnostiske kriterier

Diagnosen baseres på kliniske nevrologiske symptomer, typiske MR funn i hjernen, og påvisning av JCV DNA i cerebrospinalvæske. Ved usikre funn kan diagnosen bekreftes med stereotaktisk hjernebiopsi.
Nye nevrologisk symptomer som oppstår hos MS pasienter på natalizumab behandling må vurderes nøye mtp om de skyldes PML.
Se artikler om "case definitions"9 og diagnosekriterier10.

Behandling

Redusere immunsuppresjon (restituering av immunsystemet):

  • Seponere immunsupprimerende medikamenter
  • Plasmautskiftning (PE) - 3 x 1,5 plasmavolum - for å øke utskilling natalizumab. Neppe effektivt ved rituksimab som gir langvarig reduksjon i antall B lymfocytter.11
  • Steroider ved IRIS (se under)
  • Ved HIV/AIDS: HAART (cART) behandling (Highly Active Anti Retroviral Therapy eller Combination Anti Retroviral Therapy)

Medikamenter: Ingen kontrollerte studier. Eksperimentelle studier og kasuistikker viser mulig effekt av flg: mefloquine (Lariam® (P01B C02)) - en tabl daglig i 3 dager deretter en tabl/uke), mirtazapin (Remeron® (N06A X11)) - vanligvis 45 mg dgl, og risperidon (Risperdal®)2,12, og interleukin 713.

Effekt av behandling kan følges med CSV PCR - JCV DNA nivået er en indikator på virusaktivitet.

IRIS (immune reconstitution inflammatory syndrome)

IRIS defineres som en reaktiv fysiologisk inflammatorisk immunrespons etter gjenoppretting av immunsystemet hos en tidligere immunsupprimert pasient, feks etter rask fjerning av natalizumab med PE. Responsen inntrer 2-12 uker (gj sn 4) etter seponering av natalizumab, og i denne fasen er pasienten preget av samtidig PML og IRIS (PML-IRIS). Tilstanden kjennetegnes av klinisk forverring evt med nye nevrologiske symptomer evt etter initial bedring14. MR funn typisk for IRIS er flekk- eller punktvis kontrastoppladning i grensen av PML lesjonen, og nye T2 lesjoner med perivaskulær utbredelse15

Behandling: De fleste anbefaler repetert PE eller høydose steroider - SoluMedrol kur (Ig iv i 5 dager etterfulgt av prednisolonhale). IRIS kan persistere i mange mnd og føre til behov for gjentatte PE eller steroidkurer.
Det er også rapportert at IRIS kan gå over uten behandling14.

Prognose

PML har en 3 mnd mortalitetsrate på 30-50%. I tilfeller hvor man kan seponere immunmodulerende behandling bedres prognosen, men overlevende har ofte permanente nevrologiske utfall. Prognosen er best hvis PML oppdages i asymptomatisk fase. Mortaliteten blant hittil rapporterte MS pasienter med PML er 20%, lavere enn i andre populasjoner, sannsynligvs fordi sykdommen diagnostiseres raskere16.

Kilder

Referanser

  1. De Raedt S, Lacor P, Michotte A, Flamez A, Ebinger G.. Progressive multifocal leukoencephalopathy as first manifestation of sarcoidosis. Clin Neurol Neurosurg 2008;110(2):186-9
  2. Brew BJ, Davies NW, Cinque P, Clifford DB, Nath A. Progressive multifocal leukoencephalopathy and other forms of JC virus disease. Nat Rev Neurol 2010; 6(12): 667-79.
  3. Alstadhaug KB, Myhr KM, Rinaldo CH.. Progressive multifocal leukoencephalopathy.. Tidsskr Nor Laegeforen 2017. pmid:29231623 PubMed
  4. Sahraian MA, Radue EW, Eshaghi A, Besliu S, Minagar A. Progressive multifocal leukoencephalopathy: a review of the neuroimaging features and differential diagnosis. Eur J Neurol 2012; 19: 1060-9. PMID: 22136455 PubMed
  5. Hodel J, Darchis C, Outteryck O, Verclytte S, Deramecourt V, Lacour A, Zins M, Pruvo JP, Vermersch P, Leclerc X.. Punctate pattern: A promising imaging marker for the diagnosis of natalizumab-associated PML.. Neurology. 2016 Apr 19;86(16):1516-23 . pmid:27009257 PubMed
  6. Wijburg MT, Witte BI, Vennegoor A, Roosendaal SD, Sanchez E, Liu Y, Martins Jarnalo CO, Uitdehaag BM, Barkhof F, Killestein J, Wattjes MP.. MRI criteria differentiating asymptomatic PML from new MS lesions during natalizumab pharmacovigilance.. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Oct;87(10):1138-45 . pmid:27530808 PubMed
  7. Hodel J1, Outteryck O1, Dubron C1, Dutouquet B1, Benadjaoud MA1, Duhin E1, Verclytte S1, Zins M1, Luciani A1, Rahmouni A1, Pruvo JP1, Vermersch P1, Leclerc X1.. Asymptomatic Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Associated with Natalizumab: Diagnostic Precision with MR Imaging.. Radiology. 2016 Mar;278(3):863-72. . pmid:26436861 PubMed
  8. Warnke C1, von Geldern G, Markwerth P, Dehmel T, Hoepner R, Gold R, Pawlita M, Kümpfel T, Mäurer M, Stangel M, Wegner F, Hohlfeld R, Straeten V, Limmroth V, Weber T, Hermsen D, Kleinschnitz C, Hartung HP, Wattjes MP, Svenningson A, Major E, Olsson T, Kieseier BC, Adams O.. Cerebrospinal fluid JC virus antibody index for diagnosis of natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy. Ann Neurol. 2014; Dec;76(6): 792-801. pmid:24729444 PubMed
  9. Mentzer D, Prestel J, Adams O, Gold R, Hartung HP, Hengel H, Kieseier BC, Ludwig WD, Keller-Stanislawski B. Case definition for progressive multifocal leukoencephalopathy following treatment with monoclonal antibodies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012; 83: 927-33.
  10. Berger JR, Aksamit AJ, Clifford DB, Davis L, Koralnik IJ, Sejvar JJ, Bartt R, Major EO, Nath A. PML diagnostic criteria: consensus statement from the AAN Neuroinfectious Disease Section. Neurology 2013; 80: 1430-8. PMID: 23568998 PubMed
  11. Clifford DB, Ances B, Costello C, Rosen-Schmidt S, Andersson M, Parks D, Perry A, Yerra R, Schmidt R, Alvarez E, Tyler KL. Rituximab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in rheumatoid arthritis. Arch Neurol 2011; 68: 1156-64.
  12. Gofton TE, Al-Khotani A, O'Farrell B, Ang LC, McLachlan RS.. Mefloquine in the treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2011; 82: 452-5.
  13. Alstadhaug KB1, Croughs T2, Henriksen S3, Leboeuf C4, Sereti I5, Hirsch HH6, Rinaldo CH7.. Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy with interleukin 7.. JAMA Neurol. 2014; Aug;71(8):: 1030-5. pmid:24979548 PubMed
  14. Lalive PH, Bridel C, Ferfoglia RI, Kaiser L, Du Pasquier R, Barkhof F, Haller S.. Minimal supportive treatment in natalizumab-related PML in a MS patient.. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014. pmid:24957322 PubMed
  15. Wattjes MP, Wijburg MT, Vennegoor A, Witte BI, de Vos M, Richert ND, Uitdehaag BM, Barkhof F, Killestein J; Dutch-Belgian Natalizumab-associated PML study group... MRI characteristics of early PML-IRIS after natalizumab treatment in patients with MS.. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Aug;87(8):879-84 . pmid: 26369555 PubMed
  16. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Oct;84(10):1068-74. doi: 10.1136/jnnp-2013-304897. Epub 2013 Apr 19.Disease course and outcome of 15 monocentrically treated natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy patients.Dahlhaus S, Hoepner R, Chan A, Kleiter I, Adams O, Lukas C, Hellwig K, Gold R. PMID: 23606731 PubMed
  17. Clifford DB, De Luca A, Simpson DM, Arendt G, Giovannoni G, Nath A. 15.Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy in patients with multiple sclerosis: lessons from 28 cases.. Lancet Neurol 2010; 9: 438-46.

Fagmedarbeidere

  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor Phd
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.