Doparesponsiv dystoni

Kort om

Doparesponsiv dystoni (DRD) er en sjelden arvelig sykdom. Den debuterer som regel i barnealder med dystoni i bena og gangvansker. Avhengig av underliggende årsak kan man også se en rekke tilleggsymptomer. Det beskrives ofte en diurnal variasjon, med forverring mot kvelden og etter aktivitet. Sykdommen skyldes enzymdefekter i sentralnervesystemet som gir manglende produksjon av dopamin og evt serotonin i nervecellene. Sykdommen er rent biokjemisk, og man finner som regel normale funn ved MR og DAT-scan av hjernen.

Genetikken er heterogen med både autosomalt dominant arvegang (AD-GCH, autosomalt dominant GTP-cyclohydrolase-1-mangel, også kalt Segawas sykdom eller DYT5a) og autosomalt recessiv arvegang (TH, tyrosin hydroxylase mangel, SPR, sepapterin reduktasemangel og AR-GCH, autosomalt recessiv GCH-1-mangel). Ca 30% av pasientene med en klinisk og biokjemisk diagnose tester imidlertid negativt på sykdomsgivende varianter i disse genene.


Sykdommen er viktig å oppdage da tilstandene ofte har svært god behandlingsrespons. Grunnsteinen i behandlingen er levodopa (Sinemet®/Madopar®), men enkelte pasienter har også behov for tilleggsbehandling med 5-hydroxytryptofan og/eller BH4 (tetrahydrobiopterin).

Diagnostikk

Diagnosen baseres først og fremst på klinikk og respons på behandlingsforsøk med levodopa. Tilleggsundersøkelser som måling av pteriner og aktuelle nevrotransmittorer med metabolitter i spinalvæsken og genetiske undersøkelser kan verifisere diagnosen.

  • Klinisk bilde:
    • Debuterer vanligvis i 1–12 årsalderen, men kan debutere senere
    • Autosomalt dominant GCH-1-mangel, som er hyppigst forekommende, starter oftest med en fotdystoni og gangvansker.
    • Diurnal variasjon er ofte, men ikke alltid til stede.
    • Kognitive, psykiatriske, systemiske/autonome symptomer, hypotoni, epilepsi, andre bevegelsesforstyrrelser og /eller såkalte okulogyre kriser sees hyppigere ved tyrosin hydroxylase- og sepiapterin reduktase-mangel.
    • Normal nevrologisk status bortsett fra evt parkinsonistiske symptomer og hyperrefleksi
    • Ved undersøkelse kan man finne pseudopyramidale tegn (livlige reflekser og striatal tå)
  • Rask og god og varig effekt av l-dopabehandling.
    • Levodopa med karbidopa (Sinemet® eller Madopar®) bør forsøkes hos alle med debut av dystoni før 30 års alder.
      • Før behandlingsforsøk startes bør man sikre 2 x 1 ml spinalvæske til evt senere undersøkelse på pteriner, nevrotransmittorsubstanser og tilhørende metabolitter. Væsken tappes på lysbeskyttet plastrør og fryses straks på -80°C. Man kan så på indikasjon sende spinalvæsken til undersøkelse på et senere tidspunkt.
    • Start med en lav dose karbidopa/levodopa 12.5/50. Anbefalt startdose hos barn er 0,5-1 mg levodopa/kg/døgn fordelt på tre doser. Voksne med normal vekt kan starte med 50 mg levodopa x 3 (dvs Madopar®/Sinemet® 12.5/50 x 3). Trappes gradvis opp ved utilstrekkelig effekt til maks 8 mg/kg/døgn. Forventet effektiv måldose ligger som regel mellom 1-5 mg/kg/døgn., evt høyere ved TH-mangel og SR-mangel. Måldose bør beholdes i minst en måned ved manglende effekt før man seponerer. Diskuter gjerne med spesialist på feltet før seponering.

Utredning

  • MR caput er normal
  • DATscan med β-CIT (og evt fluordopa-PET (positronemisjonstomografi)), som markerer nigrostriatale terminaler, viser normale verdier
  • Prolaktin (ofte forhøyet ved Sepiapterin reduktase mangel)
  • CSF til spesialananlyser av pteriner, nevrotransmittorer og metabolitter jfr. prosedyre beskrevet over. Analyseres ved Sahlgrenska Universitetssjukhus, ved Neurokami, Mølndals Sjukhus/Heidelberg i Tyskland. Kontakt evt Lars Mørkrid/Kathrin Salvador, Avdeling for medisinsk biokjemi, RH, OUS. I tillegg bør alle utredes for GLUT-1-mangel, og det skal måles samtidig spinalglukose og glukose i blod.
  • Genetisk testing: DYT5a (GCH1), DYT5b (TH) og SPR er tilgjengelig i panel som omfattes i Arvelige bevegelsesforstyrrelser. Les mer i genetikkportalen

Differensialdiagnoser

  • Cerebral parese
  • Infantil/Juvenil parkinsonisme (som regel patologisk DAT scan)
  •  GLUT-1-mangel og andre metabolske sykdommer
  • Generalisert/segmental/fokal dystoni av annen type. Sekundær dystoni. NB: Andre former for dystoni kan ha delvis respons på levodopa
  • Hereditær spastisk paraparese
  • Hereditære ataksier
  • Andre transmittorsubstanssykdommer
  • Muskeldystrofier
  • Psykogene tilstander

Behandling

  • Karbidopa/levodopa (Sinemet eller Madopar). Det er sjelden nødvendig med høyere dose enn 10 mg levodopa/kg/dag (de fleste har effekt på 1-5 mg levodopa/kg per dag). Fordeles på 3-4 doser.
  • Mange blir symptomfrie
  • Pasientene utvikler vanligvis ikke bivirkninger av levodopabehandling, men dyskinesier kan forekomme. Disse er reversible ved dosereduksjon. Det terapeutiske vinduet kan være smalt hos noen. De aller fleste klarer seg på samme dose over tid.
  • Tilleggsbehandling med 5-hydroxytryptophan og/eller BH4 kan være aktuelt ved autosomalt recessiv GTPCH-1-mangel og SR-mangel.

Informasjon

for helsepersonell og pasienter: 

http://intd-online.org/index.php/for-healthcare-profesionals.html

http://intd-online.org/index.php/for-patients-and-families/information-about-the-diseases.html

Kilder

Referanser

  1. Malek N, Fletcher N, Newman E. Diagnosing dopamine-responsive dystonias. Pract Neurol. 2015; Oct;15(5): 340-5. pmid:26045581PubMed
  2. Wijemanne S, Jankovic J. Dopa-responsive dystonia--clinical and genetic heterogeneity. Nat Rev Neurol. 2015 Jul;11(7):414-242015.86. Review. PMID: . pmid:26100751PubMed
  3. Ng J, Heales SJ, Kurian MA.. Clinical features and pharmacotherapy of childhood monoamine neurotransmitter disorders.. Paediatr Drugs. 2014; 16(4): 275-91. pmid:25011953PubMed

Fagmedarbeidere

  • Jeanette Koht, spesialist i nevrologi, PhD
  • Hans Randby, spesialist barnesykdommer
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.