Wilson's sykdom

Kort om

Kalles også hepatikolentikulær degenerasjon. Monogen (ATP7B) AR arvelig tilstand som gir forstyrrelse i koppermetabolismen. Mer enn 500 mutasjoner i ATP7B identifisert. Varierende penetrans. Økt intracellulær kopperkonsentrasjon fører til oksydativt stress, dannelse av frie radikaler og mitokondriedysfunksjon som igjen fører til celledød i levervev og hjernevev

Prevalens
Wilson's sykdom 1:30 000 - 1:7000
Heterocygot bærerfrekvens 1:90 - 1:40

Diagnostikk

Kliniske kjennetegn

Debutalder: 20-30 år, early og late onset forekommer

  • Leveraffeksjon 18-84%
  • Psykiatriske symptomer 10-100%
  • Nevrologiske symptomer 18-73%
    • Dysartri ofte ledsaget av orofaciale dyskinesier
    • Gangvansker/ataksi
    • Dystoni (generalisert, multifokal, eller fokal, men sjelden isolert cervikal) er tilstede hos minst en tredjedel av pasientene med nevrologisk Wilson
    • Tremor
    • Hypomimi, temporetardasjon
    • Sikling
    • Annet: chorea, atetose, demens, myoklonier, urininkontinens, autonom dysfunksjon1

Tenk alltid på Wilson ved kombinasjonen tremor og dysartri

Supplerende diagnostiske undersøkelser2

Oftalmologi og laboratorieprøver

  • Ceruloplasmin: lav (ofte under 100mg/L) Kan være lav ved andre tilstander (akutt og kronisk hepatitt, rus utløst leversykdom, malabsorbsjon)
  • 24-timers utskillelse av kopper i urin: høy (ofte over 100ug/24timer)
  • Spaltelampeundersøkelse (Kayser-Fleisher ring ses hos > 90% med nevrologisk Wilson)
  • Andre laboratoriefunn som kan støtte diagnosen: lav total s-kopper (høyt fritt kopper), økte lever transaminaser, aminoaciduri, hemolytisk anemi
  • Leverbiopsi kan en sjelden gang være aktuelt

Bildediagnostikk MR3

  • Oftest patologi
    • Face of panda sign 14 %
    • Tectal plate hyperintensitet 75 %
    • Sentral pontin myelinolyse liknende funn 63 %
    • Funn i basalganglier, thalamus og hjernestamme 55 %

Genetisk testing: Stadig mer aktuelt, men vanskelig pga tallrike mutasjoner. ATP7B mutasjon

Se diagnostisk algoritme4og europeiske guidelines

Minimumscreening av familemedlemmer: spaltelampeus, kopper og ceruloplasmin i serum

Differensialdiagnoser

  • Andre forstyrrelser i koppermetabolisme: Menke (gutter i 2-3 mnd alder som gradvis mister oppnådde milepæler og blir hypotone), Huppke-Brendl syndrom (nyfødte og barn - letal AR sykdom med katarakt, høretap, utviklingsforsinkelse)
  • Mangan lagrings sykdom: Dystoni hos barn og unge eller parkinsonisme og tidlig postural instabilitet hos voksne. Levercirrose. Typiske lab. funn er polycytemi, lave jernlagre med lav ferritin, økt serum mangan
  • Aceruloplasmin: Forstyrrelse i jernmetabolismen. Klinisk ses triaden retinal degenerasjon, diabetes og nevrologiske symptomer (oppstår oftest i 50-60 årene med ufrivillige bevegelser, kognitiv dysfunksjon, parkinsonisme). Laboratoriemessig ses ofte lav ceruloplasmin, høy ferritin, lav serum jern, mikrocytær anemi, lav serum kopper med normal urin kopper.

Skåringssystem for Wilson's sykdom5,6

  Skår
Kayser-Fleischer ring
Ja 2
Nei 0
Nevrologiske symptomer
Alvorlige 2
Milde 1
Nei 0
Serum Ceruloplasmin
Normal (>200 mg/L) 0
100-200 mg/L 1
<100 mg/L 2
Hemolytisk anemi
Ja 1
Nei 0
Lever kopper (uten cholestase)
> 5 x øvre normalverdi 2
50-250ug/g 1
Normal (< 50ug/g) -1
Rhodanin positive granuler 1
Urin Kopper (uten akutt hepatitt)
Normal 0
1-2 ganger over øvre normalverdi 1
> 2 ganger øvre normalverdi 2
Normal, men > 5 ganger øvre normalverdi etter penicillamin 2
Mutasjonsanalyser
Homozygot 4
Heterozygot 1
Ingen mutasjoner påvist 0

4 eller flere poeng = Sikker diagnose
3 poeng = Mulig diagnose
2 eller færre poeng = Veldig usannsynlig diagnose

Klassifisering

  1. Dyston
  2. Ataktisk
  3. Parkinsonistisk

Behandling

Livslang behandling nødvendig. Behandlingsvalg avhenger av klinisk presentasjon (lever eller nevrologisk/psykiatrisk)

To faser

  1. Akutt de-kopper fase
  2. Vedlikeholdsfase

Chelator behandling med D-penicillamin (sammen med pyridoxin) eller trientin (må ikke brukes sammen med jern) Les mer5

Andre muligheter: Ammonium tetrathiomolybdat, sink, antioksydanter, diett. Levertransplantasjon trengs sjelden, men kan hjelpe på nevrologiske symptomer7

Symptomatisk behandling: Botoks for dystoni, primidon for tremor, DBS

Oppfølgning og prognose

Pasientene bør kontrolleres minst hver 6. mnd mtp klinisk og biokjemisk (se kopper, urin kopper, leverprøver) respons og mtp bivirkninger (nefrotoksisitet, benmargssuppresjon, lupusliknende sykdom). Ultralyd lever mtp carcinom.
Behandlingsmål: Kopperkonsentrasjon i 24 timers urin < 0.6 mg/24timer (hvis det blir for lavt kan det tyde på overbehandling). Nye lever eller nevrologiske funn eller tilbakekomst av Kayser-Fleischer ring er røde flagg som bør gi mistanke om ukontrollert kopper status.

Chelator terapi har bedre effekt på lever enn på nevrologiske symptomer. Paradoks nevrologisk forverring forekommer hos opp til 20% ved behandlingsstart.
Nevrologisk bedring kan komme inntil 3 år etter behandling.

Kilder

Referanser

  1. Li K, Lindauer C, Haase R, Rüdiger H, Reichmann H, Reuner U, Ziemssen T. Autonomic Dysfunction in Wilson's Disease: A Comprehensive Evaluation during a 3-Year Follow Up. Front Physiol. 2017 Oct 10;8:778 . pmid:29066979 PubMed
  2. Bandmann O, Weiss KH, Kaler SG. Wilson's disease and other neurological copper disorders. Lancet Neurol 2015; 14: 103-13. pmid:25496901 PubMed
  3. Parekh JR, Agrawal PR. Wilson's disease: 'face of giant panda' and 'trident' signs together. Oxf Med Case Reports. 2014 Apr 2014; 15: 16-7. pmid:25988011 PubMed
  4. Roberts EA, Schilsky ML; American Association for Study of Liver Diseases (AASLD). Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008 Jun;47(6):2089-111 . pmid:18506894 PubMed
  5. Ferenci P, Czlonkowska A, Stremmel W, Houwen R, Rosenberg W, Schilsky M, Jansen P, Moradpour D, Gitlin J. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson's disease. J Hepatol 2012; 56: 671-85. pmid:22340672 PubMed
  6. Parkinson MH, Patel R, Davagnanam I, Wood NW, Giunti P. When the penny drops. Pract Neurol 2014; 6: 409-14. pmid:24914025 PubMed
  7. Laurencin C, Brunet AS, Dumortier J, Lion-Francois L, Thobois S, Mabrut JY, Dubois R, Woimant F, Poujois A, Guillaud O, Lachaux A, Broussolle E. Liver Transplantation in Wilson's Disease with Neurological Impairment: Evaluation in 4 Patients. Eur Neurol. 2017;77(1-2):5-15 . pmid:27866189 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor Phd
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.