Stiff person syndrom

Kort om

Stiff-person spektrum disorder (SPSD) er en svært sjelden autoimmun CNS lidelse med progredierende muskelstivhet og rigiditet. Ca 5% debuterer i barndommen1. Antistoffer mot glutamic acid decarboxylase (anti-GAD antistoffer) spesifikt mot GAD65 isoformen, finnes i serum eller CSF hos 60-80%. Se oversiktsartikkel om flere antistoffer ved SPDS2. Sykdommen er paraneoplastisk hos ca 5-10% (brystkreft/småcellet lungekreft) og er da ofte assosiert med anti-amfifysin antistoffer.

Se oversiktsartikler3,4,5.

Diagnostikk

Kliniske kjennetegn5

Progredierende rigiditet aksialt og i ekstremitetene og smertefulle kramper utløst av skarpe lyder, aktivitet eller emosjoner6. Kan ha ledsagende muskelhypertrofi og ekstrem lumbal lordose. Sykdommen påvirker ikke kognitive funksjoner, og gir ikke typiske MR forandringer. Ledsagende øyemotilitetsforstyrrelser forekommer. Depresjon og angst er vanlig. Stiff person syndrom kan lett mistolkes som konversjonsnevrose eller panikkanfall.
Det finnes to hovedvarianter:

  1. Klassisk stiff person syndrom
  2. Stiff person varianter
    • Fokal eller segmental stiff-person syndrom
    • Jerky stiff-person syndrom
    • Progressiv encephalomyelitt med rigiditet og myoklonus (PERM): Alvorlig sykdom med rask utvikling av hjernestammedysfunksjon og autonome forstyrrelser. Ofte anti-GlyR antistoffer. Kan også ha GAD antistoffer. 20% har assosiert tumor.
    • Stiff person syndrom pluss (ataksi, epilepsi)7

Hovedkomplikasjoner: Dysautonom krise, cricopharyngeal muskel spasme, hypoksisk respirasjonssvikt, fall.

Minst 1/3 av pasientene med stiff person syndrom og antistoffer mot GAD65 utvikler diabetes type 1.
Noen pasienter har annen autoimmun sykdom, som tyreoiditt, pernisiøs anemi, limbisk encefalitt, cøliaki, Myasthenia Gravis, SLE5.

Supplerende undersøkelser

Blodprøver: Full hematologi, elektrolytter, leverfunksjonstester, thyroideatester, fastende blodsukker, glukosebelastningstest (hvis ikke kjent diabetes), CK, SR, CRP. Av og til også: Elektroforese, vit B12, folinsyre, HTLV-1, syfilistesting, RF.

Spinalvæske: Har ofte lett pleocytose, forhøyet protein og oligoklonale bånd, evt GAD antistoffer.

Antistoffer. Seks autoantistoffer er identifisert, GAD65, GlyR, amphiphysin, gephyrin, DPPX og GABAaR8. Antistoff mot GAD65 finnes hos ca 60-80%. (Antistoff mot GAD65 i serum er vanlig ved type 1 diabetes, og kan også forekomme i spinalvæsken ved denne sykdommen. Ved tvil om diagnosen bør man beregne spinalvæske:serum ratio av antistoff mot GAD65 (serum fortynnes da slik at konsentrasjonen av total IgG blir lik konsentrasjonen i spinalvæsken)). Antistoff mot amfifysin ses oftest ved paraneoplastisk stiff person syndrom. Antistoff mot GlyR ses oftest ved PERM. Kombinasjoner av antistoffer forekommer. Ca 40% er antistoff negative.
Link til remisser: HUS, Ullevål

MR: For differensialdiagnoser. Ved PERM viser MR ofte høysignalforandringer i medulla og hjernestamme.

EMG: Kontinuerlig muskelaktivitet simultant i agonistisk og antagonistisk muskulatur 

Malignitetsutredning: syndromet er paraneoplastisk hos < 10%, særlig aktuelt ved hvis amfifysinantistoffer.

Diagnostiske kriterier

Major kriterier

  1. Stivhet i aksiale og ekstremitetsmuskler, særlig i abdominale og thrakospinale paraspinale muskler som medfører hyperlordose
  2. Smertefulle spasmer utløst av uventede lyder, emosjonelt stress eller taktile stimuli
  3. EMG: Kontinuerlig muskelaktivitet simultant i agonistisk og antagonistisk muskulatur
  4. Fravær av andre nevrologiske sykdommer eller kognitiv svikt som kan forklare stivheten

Minor kriterier

  1. Positiv anti GAD65 (eller amfifysin) antistoffer i serum
  2. Klinisk respons på benzodiazepiner

Differensialdiagnoser

Parkinsonisme, Dystoni, HSP, Motornevronsykdom, Myelopati, Tetanus, Nevromyotoni, psykogent mm

Behandling

Les mer5.

Symptomatisk behandling: Diazepam er ofte effektivt (C evidens), og effekt støtter diagnosen. Høye doser kan være nødvendig, og nytten begrenses ofte av sedasjon. Andre medikamenter som også påvirker GABAerg nevrotransmisjon, som gabapentin, pregabalin, valproinsyre, vigabatrin, tiagabin, levetiracetam (B evidens) og baklofen, har noe effekt5
Baklofen kan prøves. Ved intrathekal baklofenbehandling frykter man pumpesvikt og alvorlige abstinensymptomer med evt død av autonom svikt.
Botulinumtoksin kan ha effekt
Immunmodulerende behandling: IVIG (B evidens) er førstevalg, repeterte kurer over en periode kan være nødvendig9.
Andre mulige behandlingsvalg: Prednisolon, Plasmautskiftning (B evidens), Rituximab (B evidens). I en liten RCT (24 pas) ble det funnet en liten bedring av stivhet både i Rituximab gruppen og placebo gruppen10.
Kasuisitiske rapporter om effekt av Tacrolimus11 og autolog stamcelle transplantasjon12

Prognose

Etter en initial progressiv fase vil symptomene ofte stabilisere seg. Men 10% vil kreve intensivbehandling ila sykdommen, og plutselig død er rapportert hos 10% pga metabolsk acidose eller autonom krise. Nevromuskulær blokkade og flyktige anestesimidler kan forårsake langvarig hypotoni hos pasienter med stiff person syndrom13.

Pasientinformasjon

Om stiff person

Kilder

Referanser

  1. Clardy SL1, Lennon VA2, Dalmau J3, Pittock SJ4, Jones HR Jr5, Renaud DL6, Harper CM Jr1, Matsumoto JY1, McKeon A4.. Childhood onset of stiff-man syndrome. JAMA Neurol. 2013; Dec;70(12): 1531-6. pmid:24100349 PubMed
  2. Balint B, Vincent A, Meinck HM, Irani SR, Bhatia KP. Movement disorders with neuronal antibodies: syndromic approach, genetic parallels and pathophysiology. Brain. 2018 Jan 1;141(1):13-36. PMID: 29053777 PubMed
  3. Hadavi S, Noyce AJ, Leslie RD, Giovannoni G. Stiff person syndrome. Pract Neurol 2011; 5: 272-82. pmid:21921002 PubMed
  4. McKeon A, Robinson MT, McEvoy KM, Matsumoto JY, Lennon VA, Ahlskog JE, Pittock SJ. Stiff-man syndrome and variants: clinical course, treatments, and outcomes. Arch Neurol 2012; 69(2): 230-8. pmid:22332190 PubMed
  5. Baizabal-Carvallo JF, Jankovic J. Stiff-person syndrome: insights into a complex autoimmune disorder. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014. pmid:25511790 PubMed
  6. Holmøy T, Horn MA, Vandvik B. En mann med stive bein og bisarr gange. Tidsskr Nor Laegeforen 2007; 127: 1529-30. Tidsskrift for Den norske legeforening
  7. Duddy ME, Baker MR. Stiff person syndrome. Front Neurol Neurosci 2009; 26: 147-65.
  8. Martinez-Hernandez E, Ariño H, McKeon A, Iizuka T, Titulaer MJ, Simabukuro MM, Lancaster E, Petit-Pedrol M, Planagumà J, Blanco Y, Harvey RJ, Saiz A, Graus F, Dalmau J. Clinical and Immunologic Investigations in Patients With Stiff-Person Spectrum Disorder. JAMA Neurol. 2016 Apr 11. doi: 10.1001/jamaneurol.2016.0133 . pmid:27065452 PubMed
  9. Gnanapavan S, Vincent A, Giovannoni G. Surviving stiff-person syndrome: a case report. J Neurol 2011; 10: 1898-900. pmid:21442460 PubMed
  10. Dalakas MC, Rakocevic G, Dambrosia JM, Alexopoulos H, McElroy B.. A double-blind, placebo-controlled study of rituximab in patients with stiff person syndrome. Ann Neurol. 2017 Aug;82(2):271-277 . pmid:28749549 PubMed
  11. Nakane S, Fujita K, Shibuta Y, Matsui N, Harada M, Urushihara R, Nishida Y, Izumi Y, Kaji R. Successful treatment of stiff person syndrome with sequential use of tacrolimus. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013; 84: 1177-80. PMID: 23715915. PubMed
  12. Sanders S1, Bredeson C2, Pringle CE1, Martin L3, Allan D2, Bence-Bruckler I4, Hamelin L4, Hopkins HS4, Sabloff M4, Sheppard D4, Tay J2, Huebsch L4, Atkins HL2. Autologous stem cell transplantation for stiff person syndrome: two cases from the Ottawa blood and marrow transplant program. JAMA Neurol. 2014; Oct 1;71(10): 1296-9. pmid:25155372 PubMed
  13. Yagan O, Özyilmaz K, Özmaden A, Sayin Ö, Hanci V. Braz J. Anesthesia in a patient with Stiff Person Syndrome. Anesthesiol. 2016 Sep-Oct;66(5):543-5 . pmid:27591471 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Trygve Holmøy, spesialist i nevrologi, professor, PhD
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor, PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor, dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.