Nevroborreliose

Se oversiktsartikkel (20151) og EFNS guidelines for diagnostikk og behandling av nevroborreliose2.

Kort om Lyme borreliose

Lyme borreliose er en multisystem infeksiøs flåttbåren sykdom forårsaket av spirocheten Borrelia burgdorferi. I Norge har disseminert borreliose vært nominativt meldepliktig siden 1991 (link til meldeskjema). 

Risiko ved flåttbitt: I en undersøkelse fra et svensk høyendemisk område fant man 4 % risiko for å bli flåttbitt per 10 timer utendørs, og 0,5 % risiko for borreliainfeksjon per flåttbitt (av dem ca 10-15 % nevroborreliose, 5 -10 % leddbetennelser, 1 % hjerteaffeksjon og resten kun hudsymptomer). Smitterisikoen øker jo lenger flåtten får sitte fast, og regnes som svært begrenset de første 24 timene. Flåtten fjernes ved å ta tak så nærme huden som mulig og dra rett ut. Rester av munnpartiet kan stå igjen uten fare. Bittstedet må følges for å se etter utvikling av Erythema Migrans (EM).

Vaksine: En rekombinant OspA (outer surface protein A) basert vaksine ble lansert i 1998 i USA, men grunnet lav etterspørsel og rapporter om bivirkninger, ble den trukket tilbake fra markedet tidlig i 2002.

 

Diagnostikk

Kliniske kjennetegn i forskjellige sykdomsstadier3

Lyme borreliose deles inn i tre sykdomsstadier. Sykdommen utvikles ikke nødvendigvis gjennom alle stadiene, men kan debutere med symptomer fra et hvilket som helst stadium. Sykdommen er ofte selvbegrensende, og i et endemisk område gjennomgår mange en asymptomatisk infeksjon.

  • Stadium I. Lokalisert Lyme borreliose
    • Erythema migrans (EM) er et karakteristisk utslett som ofte oppstår 2-30 dager etter flåttbitt og migrerer ut fra bittstedet. Utslettet kan bli relativt utbredt, opp til 75cm i diameter, og er sjelden under 5cm. Infeksjoner med B afzelii gir ofte ringformet utslett og B garinii homogent utslett, EM kan også ha et mer atypisk utseende. EM ledsages av og til av lette allmennsymptomer. Ved alvorligere allmennsymptomer, artralgier, myalgier og hodepine er det sannsynlig at sykdommen har disseminert.
    • Kun ca 30% kan fortelle om flåttbitt
    • Borrelia lymfocytom (blårød smertefri hudpapel) er mer uvanlig, lokaliseres ofte til øreflippen (særlig barn), brystvorte eller skrotum.
  • Stadium II. Tidlig disseminert Lyme borreliose
    • Akutt nevroborreliose (ca 10-20% av pasientene med Lyme sykdom). Subakutte symptomutvikling over uker eller måneder er vanligst. Sykdommen kan ramme alle deler av nervesystemet, men det mest typiske kliniske bildet hos voksne er hele eller deler av Bannwart syndrom som består av triaden lymfocytær meningitt, kranial nevritt (oftest VII hjernenerve) og smertefull radikulitt. Andre sjeldnere rapporterte manifestasjoner er perifere nevropatier, plexopatier eller CNS affeksjon i form av subakutt demens, myelopathi, afasi, parkinsonisme, hjernestammesymptomer, ALS liknende sykdomsbilde og slagliknende4 sykdomsbilder pga vaskulitt.
    • Lyme artritt er vanlig i USA, men sjeldnere i Europa. Typisk bilde er hyppig tilbakevendende kortvarige episoder med mono- eller oligoartritt i store ledd (oftest kne).
    • Lyme karditt. Alvorlig hjerteaffeksjon er ekstremt sjelden, men forbigående AV blokk og myopericarditt er rapportert hos 4-10 % av pasientene med Lyme borreliose.
    • Andre rapporterte kliniske bilder i stadium II er uttalte allmennsymptomer, multiple EM, uveitt, panoftalmitt, hepatitt og myositt.
  • Stadium III. Sen disseminert Lyme borreliose
    Denne betegnelsen brukes ofte om infeksjoner som persisterer over mange måneder eller år. Den vanligste formen i Europa er hudsykdommen acrodermatitis chronica atrophicans (ACA). ACA debuterer ofte som en blåaktig misfarging på ekstensorsiden av ekstremitetene, senere utvikles epidermal atrofi og huden blir tynn og papiraktig. ACA kan være ledsaget av lokalisert sensorisk nevropati uten inflammasjonstegn i spinalvæsken. Borreliaartritter kan også forekomme i sen fase, mens hjerteaffeksjon med dilatert kardiomyopati er uhyre sjelden. Sen nevroborreliose er ikke entydig definert, men betegnelsen brukes ofte ved sykdomsvarighet over seks måneder, og ved progredierende encefalomyelitt. Betegnelsen kronisk nevroborreliose brukes også ved denne formen, men mange mener det er et uheldig begrep fordi det ofte brukes synonymt med post-Lyme.

Stadum II og III er meldepliktig til MSIS

Supplerende undersøkelser ved mistanke om nevroborreliose

  • Serum: Borreliaantistoffer i serum vil som oftest være positiv, men kan mangle de første 6 ukene etter flåttbitt
  • Spinalvæske:
    • Forhøyet antall lymfocytter, som oftest ledsaget av forhøyet proteinnivå og ofte oligoklonale bånd. Lymfocytt tall kan unntaksvis være normalt hos immunsupprimerte 
    • Borrelia antistoffer produsert intrathekalt (positiv index) kan påvises hos nærmest 100% med langvarige symptomer, men kan være negativ hos opptil 30% ved symptomvarighet under 6 uker
    • PCR har lav sensitivitet (under 30%) men vil kunne være positiv i tidlig fase før det er påviselige antistoffer
  • MR caput  og medulla: er ofte normal, men kan vise oppladning i meninger spinalt og i relasjon til hjernenerver, flekkvise T2/Flair hyperintense lesjoner i parenkym (hjerne eller medulla), infarkter pga vaskulitt, eller bilateral hyperintensitet i corticospinaltraktus56

Diagnostiske kriterier for nevroborreliose

Sikker nevroborreliose*. Alle tre kriteriene er oppfylt: Mulig nevroborreliose**. To av tre kriterier er oppfylt:
  1. Nevrologiske symptomer forenlig med nevroborreliose uten annen åpenbar forklaring.
  2. CSF pleocytose (> 5 celler).
  3. Intratekal borrelia antistoffproduksjon.

* Ved sen nevroborreliose med polynevropati må følgende oppfylles for sikker nevroborreliose:

  • Perifer nevropati
  • ACA
  • Borrelia antistoffer i serum.

** Hvis kriterium 3 mangler og det har gått over 6 uker siden symptomdebut må det være borrelia antistoffer i serum

Litt om tolkning av borrelia antistoffer7

Diagnostisk sensitivitet

  • Antistoffer kan mangle både i serum og spinalvæske i tidlig sykdomsfase (< 6 uker).
  • Seronegativ sen Lyme borreliose er ekstremt sjelden, og manglende antistoffer i serum ved mistanke om stadium III borreliose bør medføre grundige differensialdiagnostiske overveielser.

Diagnostisk spesifisitet

  • Borrelia IgM antistoffer er uspesifikt, kan forekomme naturlig, eller skyldes andre tilstander som mononukleose og autoimmune sykdommer.
  • Høy seroprevalens (15-20%) av borrelia IgG antistoffer blant frisk befolkning i høyendemiske områder.
  • Både IgM og IgG borrelia antistoffer kan produseres i serum og spinalvæske i flere år etter vellykket antibiotikabehandling og kan ikke brukes til å evaluere effekt av behandling.
  • Påviste borrelia antistoffer i spinalvæsken kan skyldes lekkasje fra serum. For å fastslå at antistoffer i spinalvæsken produseres intratekalt brukes ratiobestemmelser med korreksjon for defekt blod-hjerne barriere (pos index eller ratio)
  • Positiv prediktiv verdi av påviste borrelia antistoffer både i serum og spinalvæske avtar betydelig hvis klinisk mistanke om borreliose er lav. Borrelia antistofftesting bør derfor ikke brukes som en screening test på uklare sykdomsbilder

Andre laboratorieprøver

  • Dyrkning og PCR: For lav sensitivitet (10-30% i CSF) til å anbefales rutinemessig.
  • Påvisning av CXCL13 i CSF: Har vist lovende resultater, men er forløpig ikke validert.
  • Påvisning av borrelia antigen i CSF: Ikke anbefalt pga lav sensitivitet, spesifisitet og reproduserbarhet.
  • Påvisning av spesifikke immunkomplekser: Resultatene er sprikende. Anbefales ikke.
  • Lymfocytt transformasjons test (LTT): Resultatene er sprikende og testen ikke validert. Anbefales ikke.
  • Påvisning av cysteformede bakterier: Betydning for sykdom svært usikkert. Anbefales ikke.
  • Påvisning av CD57+/ CD3- lymfocytter: Kun kasuistiske rapporter. Uspesifikke prøver. Ikke anbefalt.

Behandling av nevroborreliose hos voksne

Se systematisk oversikt (2015)8

Fra EFNS guidelines2 og ny norsk antibiotikaveileder for sykehus. Se antibiotikaveileder for evidensgradering (GRADE).

  • Sikker eller mulig akutt nevroborreliose som rammer meninger, hjernenerver, nerverøtter eller perifere nerver (Bannwarth syndrom) behandles i 14 dager med ett av følgende alternativ
    1. Peroral Doxycyclin (Doxylin® (J01A A02)) 200 mg x 1
    2. IV benzylpenicillin (Penicillin® (J01C E01)) 3 g (5 mill. IE) x 4
    3. IV Ceftriaxone (Rocephalin® (J01D D04)) 2 g x 1
  • Sikker eller mulig akutt nevroborreliose som rammer CNS behandles i 14 dager med IV Ceftriaxone (Rocephalin® (J01D D04)) 2 g x 1

  • Sikker eller mulig sen nevroborreliose med perifer nevropati og ACA behandles i tre uker med et av følgende alternativer:
    1. Peroral Doxycyclin (Doxylin® (J01A A02)) 200 mg x 1
    2. IV Ceftriaxone (Rocephalin® (J01D D04)) 2 g x 1
  • Sikker eller mulig sen nevroborreliose som rammer CNS (myelitt, encefalitt, vaskulitt) behandles i tre uker med IV Ceftriaxone (Rocephalin® (J01D D04)) 2 g x 1.
    (Mangelfull dokumentasjon. En åpen studie viser at peroral doxylin kan være like effektivt som IV ceftriaxone9)

  • PostLyme syndrom: Symptomatisk behandling

NYTT FRA 010113: Ved disseminert sykdom som nevroborreliose, borreliaartritt og acrodermatitis chronica atroficans kan antibiotika skrives på blå resept.
Det forutsettes at:
- Resepten er fra sykehus
- Diagnosen er satt på norsk sykehus
- Behandlingen skjer utenfor institusjon
Aktuelle antibiotika er benzylpenicillin, cefotaksim og ceftriakson til parenteral bruk og doksycyklin til peroral bruk. Ved disseminert borreliose gis refusjon selv om legemidlet skal brukes i mindre enn 3 måneder. Kortvarig bruk av antibiotika ved behandling av erythema migrans dekkes ikke over blåreseptordningen.

Antibiotikaprofylakse: Utvikling av Lyme borrreliose kan til en viss grad forebygges av en enkelt dose med 200mg doksysyklin gitt innen 72 timer etter et flåttbitt. Verdien av slik antibiotikaprofylakse begrenses imidlertid av potensielle bivirkninger og faren for utvikling av antibiotikaresistens. I tillegg er den profylaktiske effekten bare vist for flåttarten I. scapularis og B. burgdorferi sensu stricto som er mest utbredt i USA. Antibiotikaprofylakse etter flåttbitt er ikke anbefalt i Norge.

Prognose

De fleste med Lyme neuroborreliose responderer godt på antibiotikabehandling, men noen får vedvarende fatigue, artralgier, myalgier og kognitive problemer, såkalt post Lyme sykdom (PLDS). En norsk oppfølgingsstudie av pasienter behandlet for Lyme nevroborreliose viste at etter ca 2 år var 50% plaget med fatigue og det var høyere forekomst av nevropsykologiske utfall enn i en matchet kontrollgruppe10. Metanalyser av flere studier har vist lavere frekvens av restplager (ca 28%)11,12. Årsaken til PLDS er ukjent. Vedvarende infeksjon virker usannsynlig. Det er godt dokumentert at langvarig antibiotikabehandling ikke har effekt13.


Immunitet: Naturlig immunitet mot reinfeksjon med B. burgdorferi har vært vist hos mus i et begrenset tidsrom, men antigen heterogenisitet ser ut til å hindre immunitet hos mennesker.

Les også om skogflåttencefalitt (TBE) og andre flåttbårne sykdommer

Pasientinformasjon

Nevroborreliose pasientinformasjon

Kronisk borreliose - pasientinformasjon

Nyttig adresse

Flåttsenteret.no

Folkehelseinsttuttet

Kilder

Referanser

  1. Koedel U, Fingerle V, Pfister HW. Lyme neuroborreliosis-epidemiology, diagnosis and management. Nat Rev Neurol. 2015 Aug;11(8):446-56 . pmid: 26215621 PubMed
  2. Mygland A, Ljøstad U, Fingerle V, Rupprecht T, Schmutzhard E, Steiner I. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J Neurol 2010; 17: 8-16. PMID: 19930447 PubMed
  3. Ljøstad U, Mygland Å. Lyme-borreliose hos voksne. Tidsskr Nor Laegeforen 2008; 128: 1175-8. PMID: 18480867 PubMed
  4. Wittwer B, Pelletier S, Ducrocq X, Maillard L, Mione G, Richard S. Cerebrovascular Events in Lyme Neuroborreliosis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2015 Jul;24(7):1671-8 . pmid:26002071 PubMed
  5. Pruvost-Robieux E1, Yeung J2, Sudacevschi V2, Cordoliani Y2, De Malherbe M2, Pico F2.. Reversible corticospinal tract hyperintensities in neurologic Lyme disease. Neurology. 2016 Aug 2;87(5):548-9. .
  6. Hildenbrand P1, Craven DE, Jones R, Nemeskal P.. Lyme neuroborreliosis: manifestations of a rapidly emerging zoonosis. AJNR Am J Neuroradiol. 2009 Jun;30(6):1079-87. . pmid:19346313 PubMed
  7. Ljøstad U, Henriksen TH. Management of neuroborreliosis in European adult patients. Acta Neurol Scand Suppl 2008;188: 22-8. PMID: 18439217 PubMed
  8. Dersch R, Freitag MH, Schmidt S, Sommer H, Rauer S, Meerpohl JJ. Efficacy and safety of pharmacological treatments for acute Lyme neuroborreliosis - a systematic review. Eur J Neurol. 2015 Sep;22(9):1249-59 . pmid:26058321 PubMed
  9. Bremell D1, Dotevall L.. Oral doxycycline for Lyme neuroborreliosis with symptoms of encephalitis, myelitis, vasculitis or intracranial hypertension. Eur J Neurol. 2014. pmid:24684211 PubMed
  10. Eikeland R, Ljøstad U, Mygland A, Herlofson K, Løhaugen GC.European neuroborreliosis: neuropsychological findings 30 months post-treatment.Eur J Neurol. 2012 Mar;19(3):480-7. doi: 10.1111/j.1468-1331.2011.03563.x. Epub 2011 Oct 15.PMID:21999112 PubMed
  11. Dersch R, Sommer H, Rauer S, Meerpohl JJ. Prevalence and spectrum of residual symptoms in Lyme neuroborreliosis after pharmacological treatment: a systematic review. J Neurol. 2015 Oct 12 . pmid:26459093 PubMed
  12. Dersch R, Sarnes AA, Maul M, Hottenrott T, Baumgartner A, Rauer S, Stich O. Quality of life, fatigue, depression and cognitive impairment in Lyme neuroborreliosis.. J Neurol. 2015 Sep 26 . pmid:26410742 PubMed
  13. Berende A, ter Hofstede HJ, Vos FJ, van Middendorp H, Vogelaar ML, Tromp M, van den Hoogen FH, Donders AR, Evers AW, Kullberg BJ. Randomized Trial of Longer-Term Therapy for Symptoms Attributed to Lyme Disease. N Engl J Med. 2016 Mar 31;374(13):1209-20 . pmid: 27028911 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Randi Eikeland, spesialist i nevrologi, PhD
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.