Mitokondriesykdommer

Se oversiktsartikler 201012013220153 20174
Se Frambu (senter for sjelden diagnoser) sine sider.

Kort om

Mitokondriesykdommer er betegnelsen på en gruppe sykdommer knyttet til organismens energiomsetning ved forstyrrelser i mitokondrienes oxydative fosforylering (OXPHOS). Alle organer kan rammes, men de mest energiavhengige organene som hjernen, hjertet, muskler og endokrine organer rammes oftest.

Som regel skyldes tilstandene genfeil i form av punktmutasjoner. Mutasjonen kan sitte i cellekjernens DNA-struktur (nDNA) eller i mitokondrienes eget arvestoff (mtDNA) som arves nesten utelukkende fra mor. Mutasjoner i mtDNA finnes sjeldnere hos barn enn hos voksne. Mitokondriefeilen trenger ikke finnes i alle vev/organer i samme grad. Sykdommen kan derfor komme til varierende uttrykk og risikoen for arv kan variere sterkt. Det kan også være vanskelig å finne mutasjonene i blodprøver.

Mitokondriesykdommer kan

  • affisere alle vev
  • presenteres i alle aldre
  • ha alle slags arvemønstre

Diagnostikk

Kliniske kjennetegn

Alle kroppens organer og funksjoner er avhengige av energi i vekslende grad og mitokondriesykdommer er karakterisert ved sammensatte sykdomsbilder fra flere organsystemer.

  • Muskelsystemet (myopati)
  • Hjertet (nedsatt slagkraft, redusert pumpeevne tross fortykket vegg)
  • CNS (encefalopati, ataxi, slagliknende episoder, myoklonus epilepsi, myelopati5)
  • PNS (polynevropati)
  • Bevegelsesforstyrrelser6-7 (parkinsonisme (ofte POLG mutasjon), dystoni (ofte Leigh og mitokondrie DNA mutasjoner), restless legs, tremor, chrea, tics, athetose, dyskinesier)
  • Syn (netthinneskade, optikusnevropati)
  • Øyemotoriske forstyrrelser (okulær myopati)
  • Hørsel (nevrogent hørselstap)
  • Muskel (svakhet)
  • Autonom svikt
  • Lever, pancreas, nyrer
  • Endokrine forstyrrelser (diabetes)
  • Benmarg (anemi)

Når skal man mistenke mitokondriesykdom8

  • Kliniske bilder som passer med de veletablerte undergruppene
  • Progressiv ekstern oftalmoplegi
  • Kombinasjon av diabetes og sensorinevralt høretap i ung alder (18-45 år)
  • Multisystem sykdom med enhver kombinasjon av typiske kliniske kjennetegn (se over) for mitokondriesykdom, av og til, men ikke alltid med maternell arv
  • Alvorlig (ofte occipital) epilepsi med debut i ungdomsalder eller ung voksen alder ofte ledsaget av migrene-liknende hodepine, ataksi eller hvit substans forandringer på MR (særlig i thalamus og cerebellum), og epilepsia partialis continua.
  • Myopati med histologisk COX-negative fibre og/eller ragged red fibres (som overgår normalt antall)

Supplerende undersøkelser

Diagnosen stilles på bakgrunn av de kliniske bildene kombinert med:

  • Markert forhøyet laktat i blod (kan ha mange årsaker) og/eller CSF og forhøyet ratio mellom laktat og puryvat (>25)
  • Abnorm utskillelse av organiske syrer i urinen Link til remisse
  • MR caput kan vise forandringer; hyperintense lesjoner lokalisert til basalganglier (særlig putamen), cerebellum, thalamus, medulla, leukodystrofiliknende foranndringer, kortikal eller cerebellar atrofi.
  • MR spektroskopi kan vise laktat topp i parenchym eller spinalvæske.
  • Muskelbiopsi. Mulige analyser:
    • Ragged red fibers
    • Spesialfarging for succinate dehydrogenase (SDH) og cytokrom c oxygenase (COX).
    • Elektronmikroskopi
    • Biokjemiske us
  • Gentest: Det finnes over 100 mutasjoner, og genetisk testing er en spesialistoppgave. Kfr Laurence Bindoff eller Rikshospitalet og se Norsk portal for Medisinske genetiske analyser.
  • Familiemedlem med overbevisende mitokondriesykdom

Differensialdiagnoser

Arvelige nevropatier, epilepsi, Myasthenia Gravis, Limb-Girdle muskel dystrofi, CADASIL, leukodystrofier, fragilt X tremor, Susac, migrene mm8.

Undergrupper

Det pågår mye forskning på mitokondriesykdommer og listen over diagnoser som kommer inn under sykdomsgruppen øker stadig. Noen ganger regnes de samme diagnosene også med i andre sykdomsgrupper. Ikke alle pas med mitokondriesykdom passer inn i en spesiell undergruppe.

Tilstander med tidlig start (0-2 år)

  • Alpers sykdom: Hepatocerebral degenerasjon. Alvorlig, rask fremadskridende sykdom som rammer både motoriske og mentale funksjoner og medfører epilepsi som ofte er vanskelig å behandle. Leveraffeksjon.
  • Leighs syndrom: Leigh er en alvorlig, rask progredierende nevrologisk sykdom med degenerasjon av hjernen og svekkede funksjoner, spesielt til hjernestammefunksjoner (svelge-, puste- og øyebevegelser). MR caput viser symmetriske høyintense T2 lesjoner i basalganglier og hjernestamme9. AR arv10.
  • Menkes sykdom (også kalt "kinky hair syndrome"): Gir gulsott i nyfødtperioden, tidlig epilepsi, lite pigment i hud og hår, håret er tynt og pistrete fordelt, stivt, sprøtt og knekker lett. Mangler kobber som omsettes på feil måte i kroppen pga enzymforstyrrelse. Spesielle tannforandringer.
  • Pearsons syndrom: Først og fremst en blodsykdom med nedsatt funksjon i benmargens mitokondrier og alvorlig blodmangel.

Tilstander med senere start (etter fylte to år)

  • Progressiv ekstern oftalmoplegi (PEO): langsomt progredierende ptose og oftalmoparese, mangler ofte diplopi.
  • Kearns-Sayres syndrom: Rammer øyefunksjoner (netthinne, øyemuskler), balanse og koordinasjon, hjerterytme, kognitive funksjoner og kroppsvekst.
  • Lebers hereditære opticus neuro-retinopathy (LHON): Gir gradvis eller subakutt innsettende synstap pga degenerasjon av synsnerven og netthinnen. Mer vanlig hos menn enn kvinner. Rammer ofte først en side deretter den andre.
    • kan behandles med Idebenone (Raxone® (N06BX13)), en antioxydant som bedrer eller stabiliserer synet.
  • Mitokondrie-encefalopati, laktacidose & "strokelike" episodes (MELAS): Gir hodepine som kan ligne migrene med kvalme og ubehag, illebefinnende med nevrologiske tegn som skyldes forbigående eller mer varig dysfunksjon i hjernen (slag-lignende episoder)11. Epilepsi som kan være vanskelig å kontrollere. MR caput kan vise hyperintense T2 lesjoner, kalk- eller jernavleireing i basalganglier, kortikale mikroblødninger, gyral kortikal hyperintensitet på T1 (laminar nekrose), kortikal hypointensitet12. MR funn ved slagliknede episoder viser iskemiliknende patologi som ikke passer med typiske vaskulære terrotorier.
    Maternell arv. Den vanligste mutasjonen er m.3243A>G tRNALeu (UUR).
  • Myopati, encefalopati, "ragged red fibers" (MERRF): Gir muskelsvakhet, myoklonus, epilepsi, syns- og hørselshemning, motoriske vansker og lærevansker. Maternell arv.
  • Mitokondrie-neurogastrointestinal encefalomyopati (MNGIE): En svært sjelden variant. Hos over halvparten begynner sykdommen før 20 års alder, men det kan gå lang tid før riktig diagnose blir stilt (i gjennomsnitt mer enn 10 år). Hos de fleste viser sykdommen seg først med symptomer fra fordøyelsessystemet med kvalme, oppkast, magesmerter, spisevegring (anorexi), forstoppelse og/eller diare. Veksthemning og relativ lav kroppsvekt og muskelmasse er vanlig.
  • Leighs syndrom: er vanligst i tidlig barndom (se over), men kan i sjeldne tilfeller presentere seg hos voksne, ofte med atypisk klinikk; kognitiv svikt, vertikal blikkparese mm.

Andre

Episodisk muskelsvakhet: skyldes oftest periodiske paralyser pga kanalopati, men er også vist å kunne skyldes mitokondrie mutasjoner og OXPHOS defekter 13 ( MT-ATP6 m.9185T>C p.Leu220Pro mutasjonen, tidl ass med Leigh syndrome, eller MT-TL1 m.3271T>C mutasjonen, en kjent årsak til MELAS).

Behandling

Symptomatisk behandling (med feks antiepileptika, parkinsonmedikamenter, botulinumtoksin (dystoni), hormonbehandling mm).

Det finnes per i dag ingen helbredende behandling.
Idebenone (Raxone® (N06BX13)) er en antioxydant som bedrer eller stabiliserer synet ved LHON.
Se oversiktsartikkel om status for stamceller, genterapi mm14.

Behandling med næringstilskudd som coenzym Q-1010, kreatin, l-karnitin, L-arginin, riboflavin (vit B2) anbefales av noen, men evidens på effekt mangler. Se oversiktsartikkel for nærmere råd om doser, bivirkninger og interaksjoner3.
Karnitin, kreatin og antioksidanter som vit E kan forsøkes.
Tilskudd av vitamin C, K og E ut over vanlige anbefalinger er forsøkt, men har ikke vist seg å endre forløpet.
Energitilførsel er viktig. Til tross for lav aktivitet, trenger mange rundt 120 % av vanlig beregnet kaloritilførsel pr. vekt.
Personer med mitokondriesykdommer kan raskt bli svært syke ved sviktende ernæring, faste, eller infeksjonssykdommer, spesielt med kvalme/oppkast. Vanlige infeksjonssykdommer som omgangssyke o.l. kan hos noen utløse raske stoffskifteforstyrrelser som kan kreve intravenøs behandling på sykehus.
Valproat er absolutt kontraindisert ved POLG mutasjon - kan gi leversvikt.
MELAS: Mangelfull evidens, men det er visse holdepunkter for at pasienter som presenterer seg med slagliknende episode (metabolsk slag) kan ha effekt av L-arginine15-16, anbefalt dose er en bolus på 0,5g/kg gitt innen 3 timer etter symptomdebut, og i tillegg dextrose holdige væsker for å reverserer katabolisme. Hos konfuse pasienter er det viktig å utelukke status epileptikus. Arginin behandlingen kan vedlikeholdes med kontinuerlig infusjon (0,5g/kg per 24 t) i 3-5 dager. Obs hypotensjon og metabolsk acidose17. Slagliknende episoder er også forsøkt behandlet med coenzyme-Q-10, og steroider mm18,19.

Genetisk rådgivning

Komplisert, avhenger av om sykdommen skyldes identifisert mutasjon i kjerne DNA, identifisert mutasjon mitokondrielt DNA eller ukjent gentetisk årsak. Ofte maternell arv. Mutasjoner i den mitokondrielle DNA polymerasen (POLG) har mange kliniske presentasjoner og forårsaker opp til 25% av mitokondriesykdommer hos voksne. Autosomal recessiv arvegang er det vanlige ved mutasjoner i POLG. Les mer i genetikkportalen. I en oversiktsartikkel20 anbefales testing på POLG ved fravær av bilaterale pyramidebanesymptymer og minst tre av følgende tegn: nevropati, ptose/oftalmoplegi, muskelsvakhet, cerebellære syndromer, bevegelsesforstyrrelser, psykiatriske symptomer, hypoakusis, kognitiv, evt ved < 3 tegn og samtidig sensorisk nevronopati på EMG.

Pasientinformasjon

Se Frambu (senter for sjelden diagnoser) sine sider

Pasientorganisasjoner


Mitokondrieforeningen

Kilder

Kompetansemiljø

  • Kompetansesenter for muskelsykdommer Rikshospitalet
    Tlf 23075116/90796128 Nevrologisk avd. Rikshospitalet 0027 Oslo Nevropatologisk seksjon
    Tlf 23071439
  • Avd for patologi, Rikshospitalet 0027 Oslo
  • Laurence Bindoff, Institutt for klinisk medisin, Seksjon for nevrologi, Haukeland Universitetssjukehus, 5021 Bergen.

Referanser

  1. McFarland R, Taylor RW, Turnbull DM.. A neurological perspective on mitochondrial disease.. Lancet Neurol. 2010; 9(8): 829-40. pmid:20650404 PubMed
  2. Mitochondrial encephalomyopathies--fifty years on: the Robert Wartenberg Lecture.DiMauro S.Neurology. 2013 Jul 16;81(3):281-91. doi: 10.1212/WNL.0b013e31829bfe89. No abstract available. PMID: 23858410 PubMed
  3. Ng YS, Turnbull DM. Mitochondrial disease: genetics and management. J Neurol. 2015 Aug 28 . pmid:26315846 PubMed
  4. Molnar MJ1, Kovacs GG2.. Mitochondrial diseases. Handb Clin Neurol. . pmid:28987165 PubMed
  5. Souza PV, Pinto WB, Oliveira AS. Teaching NeuroImages: Longitudinally extensive transverse myelitis in MELAS. Neurology. 2016 Jan 26;86(4):e37 . pmid:26810428 PubMed
  6. Finsterer J, Zarrouk-Mahjoub S. Spectrum of Movement Disorders in Mitochondrial Disorders. JAMA Neurol. 2016 Oct 1;73(10):1253-1254 . pmid:27479845 PubMed
  7. Martikainen MH, Ng YS, Gorman GS, Alston CL, Blakely EL, Schaefer AM, Chinnery PF, Burn DJ, Taylor RW, McFarland R, Turnbull DM. Clinical, Genetic, and Radiological Features of Extrapyramidal Movement Disorders in Mitochondrial Disease. JAMA Neurol. 2016 Jun 1;73(6):668-74 . pmid:27111573 PubMed
  8. Martikainen MH, Chinnery PF. Mitochondrial disease: mimics and chameleons. Pract Neurol. 2015 Jul 22. pii: practneurol-2015-001191 . pmid:26201977 PubMed
  9. Baertling F1, Rodenburg RJ, Schaper J, Smeitink JA, Koopman WJ, Mayatepek E, Morava E, Distelmaier F.. A guide to diagnosis and treatment of Leigh syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014. pmid:23772060 PubMed
  10. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Jun 14. Epub ahead of printA guide to diagnosis and treatment of Leigh syndrome.Baertling F, Rodenburg RJ, Schaper J, Smeitink JA, Koopman WJ, Mayatepek E, Morava E, Distelmaier F. PMID: 23772060 PubMed
  11. Marques-Matos C, Reis J, Reis C, Castro L, Carvalho M. Mitochondrial Encephalomyopathy With Lactic Acidosis and Strokelike Episodes Presenting Before 50 Years of Age: When a Stroke Is Not Just a Stroke. JAMA Neurol. 2016 Mar 7 . pmid:26953663 PubMed
  12. Renard D, Taieb G.. Neurological picture. Cortical susceptibility-weighted imaging hypointensity after stroke-like episode in MELAS.. J Neurol Neurosurg Psychiatry. ; Sep;85(9):: 1055-6. pmid:24296732 PubMed
  13. Auré K1, Dubourg O, Jardel C, Clarysse L, Sternberg D, Fournier E, Laforêt P, Streichenberger N, Petiot P, Gervais-Bernard H, Vial C, Bedat-Millet AL, Drouin-Garraud V, Bouillaud F, Vandier C, Fontaine B, Lombès A.. Episodic weakness due to mitochondrial DNA MT-ATP6/8 mutations.. Neurology. 2013; Nov 19;81(21):: 1810-8. pmid:24153443 PubMed
  14. Nightingale H, Pfeffer G, Bargiela D, Horvath R, Chinnery PF. Emerging therapies for mitochondrial disorders. Brain. 2016 Jun;139(Pt 6):1633-48 . pmid: 27190030 PubMed
  15. Koenig MK1, Emrick L2, Karaa A3, Korson M4, Scaglia F5, Parikh S6, Goldstein A7. Recommendations for the Management of Strokelike Episodes in Patients With Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Strokelike Episodes. JAMA Neurol. 2016. pmid:26954033 PubMed
  16. Kitamura M, Yatsuga S, Abe T, Povalko N, Saiki R, Ushijima K, Yamashita Y, Koga Y. L-Arginine intervention at hyper-acute phase protects the prolonged MRI abnormality in MELAS. J Neurol. 2016 Aug;263(8):1666-8 . pmid:27334908 PubMed
  17. Santa KM. Treatment Options for Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like Episodes (MELAS) Syndrome. Pharmacotherapy 2010; 30: 1179-96. PMID: 20973690 PubMed
  18. Finsterer J. Management of mitochondrial stroke-like-episodes. Eur J Neurol 2009; 16: 1178-84. PMID: 19780807 PubMed
  19. Testai FD, Gorelick PB. Inherited metabolic disorders and stroke part 1: Fabry disease and mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes. Arch Neurol 2010; 67: 19-24. PMID: 20065125 PubMed
  20. Tchikviladzé M, Gilleron M, Maisonobe T, Galanaud D, Laforêt P, Durr A, Eymard B, Mochel F, Ogier H, Béhin A, Stojkovic T, Degos B, Gourfinkel-An I, Sedel F, Anheim M, Elbaz A, Viala K, Vidailhet M, Brice A, Jardel C, Lombès A. A diagnostic flow chart for POLG-related diseases based on signs sensitivity and specificity. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014. pmid:25118206 PubMed
  21. Pfeffer G, Majamaa K, Turnbull DM, Thorburn D, Chinnery PF. Treatment for mitochondrial disorders.. Cochrane Database Syst Rev 2012. pmid:22513923 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.