Leukoencefalopatier (med debut i voksen alder)

Kort om

Heterogen gruppe arvelige som kjennetgnes av patologi i hvit substans på MR. En del har forkalkninger (mest synlig på CT), og utbredelse av MR funn og forkalkninger kan bidra til diagnostikk og avgrensing mot viktige differensialdiagnoser (inflammatoriske, vaskulære, infeksiøse, toxiske, neoplastiske tilstander)1

De fleste har autosomalt recessivt arvemønster, men noen har X-bundet eller autosmalt dominant arvemønster. En del er nye mutasjoner (uten andre kjente tilfeller i familien).
I en serie på 154 voksne pasienter (> 16år) med leukoencefalopati på MR fant man diagnose hos 98 (64%);
1. Vaskulær gruppe (CADASIL 32, COL4A1 7)
2. Cavitar gruppe (EIF2B relatert sykdom 13)
3. MR uten vaskulære eller cavitære funn (metabolsk undersøkelse identifiserte X-bundet ADL 11, cerebrotendinøs Xantomatose 5, Krabbe 3, metakromatisk leukodystrofi 2, alfa-mannosidose 1, metionin syntetase mangel 1, og målrettet genetisk undersøkelse basert på MR funn og klinikk identifiserte X-assosiert tremor ataksi syndrom 4, HSP 3, oculodentodigital syndrom 2, leukoencefalopati med hjernestamme og spinal affeksjon og forhøyet laktat 2, AD ADL 2, mitokondriesykdom 3, hereditær leukoencefalopati med sferoider 2, X-bundet CMT 1, Pelizaeus-Merzbacher 1, adult onset polyglucosan body 1)2.

I det videre fokuseres på utvalgte leukodystrofier som kan debutere i voksen alder.
Se genetikkportalen for opplysninger om hvor de enkelte prøver sendes.
Se kapittel om metabolske sykdommer
Se nyttige tabeller i oversiktsartikkel i medscape og JNNP3

Differensialdiagnoser ved progressive leukoencefalopatier: inflammatoriske, vaskulære, infeksiøse, toxiske, neoplastiske tilstander. Ved uklar årsak og progresjon bør det gjøres hjernebiopsi.

Adrenoleukodystrofi

X-bundet adrenoleukodystrofi (X-ALD) er vanligste. Den skyldes defekt i genet ABCD1 på locus Xq28 som fører til inflammatorisk reaksjon i CNS og binyrebarksvikt. Sykdommen rammer i hovedsak gutter (hemizygoter), men kvinnelige bærere får ofte nevrologiske symptomer (myelopati - ca 60%, perifer nevropati - ca 60%, fecal inkontinens - ca 30%), særlig når de blir eldre4. Forekomsten i Norge er 0,8 per 100 000, og det er høy forekomst (19%) av nye mutasjoner5. Tidlig diagnostikk er viktig for å forebygge Addison kriser, gi stamcellebehandling i tide, og gi genetisk rådgivning til kvinnelige bærere.

Kliniske kjennetegn

Klinikken er mangfoldig. Debut i voksen alder kan gi progredierende kognitiv svikt, adferdsendring (cerebral leukodystrofi), langsomt progredierende spastisk paraparese med Addison (evt lett Addison (70%)) og evt med distal axonal nevropati (adrenomyelonevropati), eller isolert Addison (adrenokortikal svikt) uten nevrologiske symptomer. Mange har depresjon. Kvinnelige bærere er ofte asymptomatiske, men ca 50% har spastisk paraprese uten Addison). Tilstanden kan lett forveksles med MS (primær progressiv), hereditær spastisk paraparese, og Addison.

Supplerende undersøkelser

  • MR caput: det vanligste mønsteret er symmetrisk demyelinisering særlig parieto-occipitalt og med kontrastopplading i randsonen
  • Blodprøve: økte ultralange fettsyrer i serum. Link til remisse. NB! ca 20 % kvinnelige bærere har normalt nivå av ultralange fettsyrer.
    Elektrolytter, s-cortisol.
  • Gentest: mutasjoner i ABCD1 genet (se genetikk portalen)

Behandling

Ingen kjent kausal behandling. Behandle binyrebarksvikten. Genetisk veiledning til kvinnelige bærere. Stamcellebehandling kan være aktuelt i tidlig fase (barn).

Alexanders disease

Kliniske kjennetegn

Progressiv spastisitet, pareser, bulbære pareser, ataxi øyemotilitetsforstyrrelser og autonome symptomer. Dominant arv, men de mange har negativ familieanamnese (denovo mutasjoner)6. Se kasuistikk7.

Supplerende undersøkelser

MR caput og medulla: Periventrikulære hvit substansfornadringer, signalforandringer i medulla med atrofi av cervikal medulla, ofte utsparing av inferiore oliva kjerner (tad pole sign), evt hjernestammepatologi med kontrastopptak.
Gentest: mutasjoner i GFAP

Behandling

Ingen spesifikk

CADASIL (Cerebral Autosomal Dominant Arteriopati med subkortikale infarkter og leukoencefalopati)

Kliniske kjennetegn

Migrene (debut 30 år (6-48)), iskemiske hendelser (debut 50 år (20-70)), etterhvert kognitive og psykiatriske symptomer. Se CADASIL scale

Supplerende undersøkelser

MR: hvit substans hyperintensitet i hjernestamme, dype basalganglier, capsula eksterna, og temporallapper, og i tillegg mikroblødninger og/eller gamle infarkter. Hvit substans forandringene kommer ofte før kliniske symptomer, 

Gentest (NOTCH 3)

Hudbiopsi

Behandling

TIA, hjerneslag og sekundær profylakse på vanlig måte
Triptaner er relativt kontraindisert

CARASIL (Cerebral Autosomal-Recessiv Arteriopati med Subcorticale Infarkt og Leukoencefalopati)

Sjelden. Likner CADASIL, men tidligere kognitiv svikt.

Cerebral amyloid angiopati

Metakromatisk leukodystrofi

  • Lysosomal lagringsforstyrrelse med AR arv. Skyldes mangelfull aktivitet i arylsulfatase A (ASA)
  • Insidens 1:40000
  • Debuterer oftest hos barn og unge, men også hos voksne
  • Ved debut i voksen alder ses gjerne demens, psykose, nevropati eller krampeanfall
  • Nedsatt ledningshastighet på ENG (sensorisk patologi> motorisk)
  • Høyt CSF proteinnivå
  • Diagnostikken baseres på redusert ARSA aktivitet i leukocytter eller hud (link til laboratorieskjema), eller gentest (ARSA) (link til genetikkportalen)
  • Hematopoietisk stamcelle transplantasjon har vist lovende resultater8 både hos unge og voksne, genterapi 9

Krabbe sykdom (globoid cell leukodystrofi)

  • AR arv
  • Insidens ca 1:100000
  • Debuterer oftest i ung alder
  • Voksne former viser seg typisk med: Spastisk paraparese, cortical blindhet. Noen slutter å være høyrehendte.
  • Patologisk ENG hos 20% med voksen form
  • Høyt CSF protein
  • Diagnostikken baseres på redusert (<5%) galactocerebrosidase aktivitet i leukocytter isolert fra fullblod eller hud fibroblaster (link til lab skjema), eller gentest (GALC) (link til genetikkportalen)
  • Behandling: Ingen behandling (mulig effekt av stamcelle transplantasjon ved infantil form før symptomdebut)

Cerebrotendinøs Xanthomatose

Kliniske trekk: Katarakt, pyramidebanetegn, ataksi, perifer nevropati, kognitiv svikt, epilepsi og psykiatriske forstyrrelser.
Kan ha effekt av Levodopa

Leukoencefalopati med axonale sferoider

  • Autosomal dominant arv, kan opptre sporadisk
  • Typisk debutalder er 20-60 år
  • Kliniske trekk10: Progredierende kognitiv og motorisk dysfunksjon (spastisitet, ataksi og kramper). Kan forveksles med PPMS11.
    • Kjernetrekk
      • Debutalder ≤60 years
      • Mer enn 2 av flg kliniske tegn eller funn
        • Kognitiv svikt eller psykiatriske symptomer
        • Pyramidale tegn
        • Parkinsonisme
        • Epilepsi
      • Autosomal dominant arv eller sporadisk forekomst
      • Hjerne CT/MR funn
        • Bilaterale cerebrale hvit substans lesjoner (særlig frontalt, ofte assosiert med små cyster og punktate forkalkninger1)
        • Tynn corpus callosum
      • Andre årsaker til  leukoencephalopati utelukket ( vaskulær demens, MS, adrenoleukodystrofi, Krabbes sykdom, metakromatisk leukodystrofi) 
    • Eksklusjonstegn
      • Debutalder ≤10 years
      • Slagliknende episoder mer enn 2 ganger
      • Prominent peripfer nevropati
    • Funn som støtter diagnosen
      • Frontallappsdysfunksjon 
      • Raskt progredierende. Sengeliggende innen 5 år etter debut
      • flekkvise små forkalkninger i hvit substansNeuropathologic findings compatible with ALSP
  • Sikker diagnose bekreftes med påvisning av CSF1R mutasjon

Adult-onset autosomal dominant leukodystrofi

Motoriske og kognitive symptomer inkl frontallappstegn

Vanishing white matter disease

Kan debutere i alle aldre. Kjennetegnes av cerebellar ataksi. Stress, som feks feber eller lett traume kan provosere fram nevrologisk forverrelse

DARS assosiert leukoencefalopati

Hypomyelinisering i hjernestamme og ryggmarg som gir spastisitet. AR arv med mutasjon i DARS. Rammer vanligvis små barn, men tilfeller med debut i sen ungdom er sett12. Kan da minne om MS. Delvis steroidrespons. Kan trigges/forverres av virusinfeksjon.

Mitokondriesykdommer

De fleste mitokondriesyndromer har hvit substans forandringer og ofte forkalkninger i basalganglier, nucleus dentatus, og cerebellum1

Les mer om mitokondriesykdommer

Kilder

Referanser

  1. Ayrignac X, Nicolas G, Carra-Dallière C, Hannequin D, Labauge P.. Brain Calcifications in Adult-Onset Genetic Leukoencephalopathies: A Review.. JAMA Neurol 2017. pmid:28628708 PubMed
  2. Ayrignac X, Carra-Dalliere C, Menjot de Champfleur N, et al. Adult-onset genetic leukoencephalopathies: a MRI pattern-based approach in a comprehensive study of 154 patients. Brain 2015; 138: 284-92. pmid:25527826 PubMed
  3. Ahmed RM, Murphy E, Davagnanam I, Parton M, Schott JM, Mummery CJ, Rohrer JD, Lachmann RH, Houlden H, Fox NC, Chataway J. A practical approach to diagnosing adult onset leukodystrophies. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 770-81. pmid:24357685 PubMed
  4. Engelen M, Barbier M, Dijkstra IM, Schür R, de Bie RM, Verhamme C, Dijkgraaf MG, Aubourg PA, Wanders RJ, van Geel BM, de Visser M, Poll-The BT, Kemp S. X-linked adrenoleukodystrophy in women: a cross-sectional cohort study. Brain 2014; 137: 693-706. pmid:24480483 PubMed
  5. Horn MA, Retterstøl L, Abdelnoor M, Skjeldal OH, Tallaksen CM.. Adrenoleukodystrophy in Norway: high rate of de novo mutations and age-dependent penetrance. Pediatr Neurol. 2013; 48: 212-9. pmid:23419472 PubMed
  6. Ahmad O, Rowe DB.. Adult-onset Alexander's disease mimicking degenerative disease.. Pract Neurol 2015; Oct;15(5): 393-5.. pmid:26023202 PubMed
  7. Liu Y, Zhou H, Wang H, Gong X, Zhou A, Zhao L, Li X, Zhang X. Atypical MRI features in familial adult onset Alexander disease: case report. BMC Neurol. 2016 Nov 4;16(1):211 . pmid:27814755 PubMed
  8. Boucher AA1, Miller W2, Shanley R3, Ziegler R4, Lund T5, Raymond G6, Orchard PJ7.. Long-term outcomes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for metachromatic leukodystrophy: the largest single-institution cohort report. Orphanet J Rare Dis. 2015. pmid:26245762 PubMed
  9. Biffi A, Aubourg P, Cartier N. Gene therapy for leukodystrophies. Hum Mol Genet 2011; 20: R42-53. PMID:21459776 PubMed
  10. Konno T1,2, Yoshida K3, Mizuta I4, Mizuno T4, Kawarai T5, Tada M2, Nozaki H6, Ikeda SI7, Onodera O2, Wszolek ZK1, Ikeuchi T8.. Diagnostic criteria for adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia due to CSF1R mutation. Eur J Neurol. 2017. pmid:28921817 PubMed
  11. Sundal C, Baker M, Karrenbauer V, Gustavsen M, Bedri S, Glaser A, Myhr KM, Haugarvoll K, Zetterberg H, Harbo H, Kockum I, Hillert J, Wszolek Z, Rademakers R, Andersen O. Hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids with phenotype of primary progressive multiple sclerosis. Eur J Neurol 2014. pmid:25311247 PubMed
  12. Wolf NI, Toro C, Kister I, Latif KA, Leventer R, Pizzino A, Simons C, Abbink TE, Taft RJ, van der Knaap MS, Vanderver A. DARS-associated leukoencephalopathy can mimic a steroid-responsive neuroinflammatory disorder. Neurology 2015; 84: 226-30. pmid:25527264 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.