Autoimmun encefalitt - limbisk encefalitt

Se oversiktsartikkler1-2.

Kort om

Autoimmun encefalitt - også kalt limbisk encefalitt fordi den ofte rammer temporallappens mediale deler - er en viktig differensialdiagnose hos pasienter med subakutte forvirringstilstander, psykiatriske symptomer, hukommelsessvikt, epileptiske anfall og bevegelsesforstyrrelser. Det rapporteres et økende spekter av kliniske bilder og assosierte autoantistoffer3. En del er paraneoplastiske.

Diagnostikk

Kliniske kjennetegn

Oftest subakutt debut med ett eller flere av følgende symptomer:

  • Hukommelsestap
  • Konfusjon og/eller andre nevropsykiatriske symptomer (depresjon, agitasjon, hallusinasjoner, psykose)
  • Epileptiske anfall, GTK eller fokale

Symptomer som kan forekomme:
- Faciobrakiale dystone anfall (sekunders varighet). Disse er ofte forløperer for kognitive symptomer.
- Rigiditet
- Forstyrret søvnmønster, insomni
- Respirasjonssvikt
- Afasi
- Ataksi 
- Opsoklonus myoklonus
- Hyponatremi
- Feber forekommer men er sjeldnere enn ved herpesencefalitt
- Hypotermi attakk4

Diagnosekriterter

Mulig autoimmun encefalitt
alle tre kriterier må oppfylles

  1. Subakutt start (rask progresjon ila mindre enn 3 mnd) av nedsatt arbeidsminne, endret mental status eller psykiatriske symptomer
  2. Minst en av følgende:
    • Nye fokale CNS utfall
    • Anfall uten kjent epilepsi
    • CSF pleocytose
    • Typiske encefalitt MR funn
  3. Andre årsaker utelukket

Sikker autoimmun encefalitt
alle fire kriterier må oppfylles

  1. Subakutt start (rask progresjon ila mindre enn 3 mnd) av nedsatt arbeidsminne, anfall, eller psykiatriske symptomer som indikerer affelksjon av limbiske strukturer
  2. Bilaterale funn i mediale temporale lapper på T2 FLAIR MR
  3. En av følgende
    • CSF pleocytose
    • Slow wave aktivitet temporalt på EEG
  4. Andre årsaker utelukket

 

Tenk på limbisk encefalitt ved psykiatriske symptomer med

  • subakutt debut
  • postpartum debut
  • ledsaget av hyponatremi eller ufrivillige bevegeleser

Paraneoplasi

Ca 20% er paraneoplastiske. De vanligste krefttypene er småcellet lungekreft (SCLC), testikkelkreft, teratom, thymom, brystkreft, lungekreft. Behandling for metastaserende kreft med såkalt Immune checkpoint inhibitors kan også trigge autoimmin encefalitt5.
Klinikken er lik ved paraneoplastisk og autoimmun idiopatisk limbisk encefalitt, men noen med paraneoplastisk type får etterhvert andre CNS symptomer, feks ataksi.

Les mer om paraneoplasi

Supplerende undersøkelser

Se algoritme for diagnostikk i fersk oversiktsartikkel (konsensusbaserte guidelines)6.

  • CSF: normal eller lett pleocytose (10-100), høyt protein og oligoklonale bånd. Rekvirer HSV PCR mtp diff diagnosen herpes encefalitt.
  • MR caput: kan være normal i tidlig fase, men viser ofte signalforandringer i mediale temporallapper, og i basalganglier, evt i andre deler av hjernen (frontalt, occipitalt, mesencefalon, parietalt)7.
  • EEG: ofte uspesifikk patologi (hvis CSF, MR og EEG er normale er diagnosen lite sannsynlig).
  • Autoantistoffer mot nevronale overflateantigener (AMPAR 1og 2, NMDAR, GABARB, DPXX, CASPR-2, LGI1, mGluR1, VGCC) og evt mot intracellulære ("paraneoplastiske") nevronantigener (Hu CV2, amfifysin, Ri, Yo, Ma2 eller Ta) har diagnostisk nytteverdi, men finnes ikke hos alle8.
    Det anbefales å måle antistoffene både i serum og CSF. Prøvene kan sendes Haukeland Nevro-Revma lab med rekv av "encefalittantistoffer" (link til remisse) eller til Ullevål med rekv av «autoimmun encefalitt» (link til remisse).  VGKC kan sendes til Euroimmun AG i Tyskland  (link til remisse) . Hos pasienter over 60 år med klinisk limbisk encefalitt eller faciobrakiale dystone anfall bør man gjøre antistofftesting  selv om det ikke er tegn til inflammasjon på MR eller i CSF9.

Autoantistoffer og subtyper av autoimmun encefalitt10-11

  • NMDAR antistoffer finnes ved en autoimmun encefalitt type som kjennetegnes av psykose, epilepsi, katatoni, autonome symptomer, språkforstyrrelser. Les mer om anti NMDA receptor encefalitt.
  • AMPAR antistoffer er assosiert med forskjellige kliniske symptomer (inkludert psykiatriske), kan ha remitterende forløp og god respons på immunmodulerende behandling12-14, er paraneoplastisk hos 64%15 og er assosiert med forskjellige cancertyper.
  • LGI1 antistoffer er assosiert med epileptiske anfall, anfall med facio-brachial dystoni16, hyponatremi, amnesi, personlighetsforandringer. Responderer ofte bra på steroider. Er sjelden paraneoplastisk
  • CASPR2 antistoffer er assosiert med epileptiske anfall, nevromyotoni, dysautonomi, mm. Kan gi paroksysmal cerebellær ataksi17. Er sjelden paraneoplastisk 18 evt assosiert med malignt thymom18-19
  • Pasiententer med både LGI1 og CASPR2 antistoffer (VKGC complex antistoffer) kan ha mange forskjellige symptomer: Morvan, nevropatiske smerter, smerter, krampeanfall, psykiatri, dysautonomi, amnesi mm Se oversiktsartikkel med beskrivelse av forskjellige kliniske manifestasjoner. 
  • GABARB antistoffer er assosiert med SCLC, og alvorlig klinisk bilde med dårlig prognose14.
  • GFAP antistoffer (glial fibrillar acidic protein) kan gi encefalitt/meningoencefalomyelitt med bevegelsesforstyrrelser (choreoatetose eller myoklonus), epilepsi, cerebellar ataksi, kognitive symptomer, myelitt, optikusnevritt mm, kan være paraneoplastisk20

GABAA antistoff encefalitt er assosiert med kramper og kortikale/subkortikale MR forandringer. Ofte assosiert med virus hos barn og tumor hos voksne21.
AK5 antistoffer finnes ved en autoimmun encefalitt hos eldre som kjennetegnes av subakutt anterograd amnesi22.
GFAB antistoffer kan identifisere en steroid-responsiv meningoencefalomyelitt som kan være paraneoplastisk. Klinisk ses ofte hodepine, subakutt encefalopati, papilitt, myelitt, postural tremor og cerebellar ataksi23.
MOG antistoff encefalitt er ofte unilateral kortikal med epileptiske anfall24.
CD8+encefalitt er en alvorlig men behandlingsbar (høydose steroider) form for HIV relatert akutt encefalopati25.

Malignitetsscreening

Malignitetsutredning må gjøres hos alle. Ca 50% har SCLC. Svulsten kan være meget liten, og ved manglende funn må utredningen gjentas etter et par måneder. Bør helst utredes med helkropps positron-emisjonstomografi (PET). Unge kvinner med autoimmun encefalitt bør utredes med tanke på teratom. Se EFNS guidelines26.

Antistoffer ved limbisk encefalitt og malignitet6:

Antistoff Frekvens av kreft Hovedtype kreft
Hu >95% Småcellet lungekreft
Ma2 >95% Testikkel seminom
GAD 25% Thymom, småcellet lungekreft
NMDA receptor varierer Ovarialt teratom
AMPA receptor 65% Thymom, småcellet lungekreft
GABAb receptor 50% Småcellet lungekreft
Gabaa receptor <5% Thymom
mGluR5 70% Hodgkins lymfom
LGI1 5-10% Thymom
CASPR2 20-50% Thymom
DPPX <10% Lymfom

Differensialdiagnoser

Herpes simplex encefalitt (HSE): HSE har oftere akutt debut, feber og fravær av MR forandringer i thalamus7.
Creutzfeldt-Jacob (CJD): Viktig å skille mellom faciobrakiale dystonier og myoklonier27. CJD kan ha lave titer av VGKC28.
Sjøgren syndrom
Hashimoto encefalopati
Bechet
SLE
Toksisk - metabolsk encefalopati
Wernicke (thiaminmangel)
CNS vaskulitt
ADEM
Hjernemetastaser
Lavgradig gliom
Stråleencefalopati
Bickerstaff hjernestamme encefalitt

Behandling

Tumordiagnostikk og spesifikk kreftbehandling er viktig, men bør ofte kombineres med immunmodulerende behandling.
Autoimmun encefalitt uten kreft responderer på immunmodulerende behandling: intravenøs immunglobulin (IVIg), kortikosteroider (høydose SoluMedrol), eller plasmaferese.
Hvis behandlingen virker anbefales det at den repeteres, men det er ingen konsensus om hyppighet eller varighet. Noen anbefaler å gjenta kurer (IVIG eller SoluMedrol) hver 6.–8. uke1.
Rituximab brukes i økende grad129.
Faciobrachiale dystone epileptiske anfall responderer dårlig på antiepiletika men godt på immunsuppressiv behandling som også er vist å kunne hindre utvikling av kognitiv svikt30.
Temporallappsepilepsi med subjektiv kognitiv svikt og/eller adferdsvansker og mistenkt autoimmun limbisk encefalitt uten antistoffer kan av og til respondere på immunoterapi31.

Prognose

Varierende, dels avhengig av årsak, antigentype, og antistofftiter32,33. Endel får anterograd amnesi33.

Kilder

Referanser

  1. Asztely F, Kumlien E. The Diagnosis and Treatment of LimbicEncephalitis. Acta Neurol Scand 2012: DOI: 10.1111/j.1600-0404.2012.01691.x. DOI
  2. Vedeler CA, Storstein A. Autoimmune limbic encephalitis. Acta Neurol Scand Suppl 2009; 189: 63-7. pmid:19566502 PubMed
  3. Höftberger R, Titulaer MJ, Sabater L, Dome B, Rózsás A, Hegedus B, Hoda MA, Laszlo V, Ankersmit HJ, Harms L, Boyero S, de Felipe A, Saiz A, Dalmau J, Graus F. Encephalitis and GABAB receptor antibodies: Novel findings in a new case series of 20 patients.. Neurology. 2013; 81: 1500-6. pmid:24068784 PubMed
  4. Hayashi Y, Yamada M, Kimura A, Inuzuka T. IVIG treatment for repeated hypothermic attacks associated with LGI1 antibody encephalitis.. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017 Apr 24;4(4):e348 . pmid:28473998 PubMed
  5. Williams TJ, Benavides DR, Patrice KA, Dalmau JO, de Ávila AL, Le DT, Lipson EJ, Probasco JC, Mowry EM/jamaneurol.2016.1399. PMID: . Association of Autoimmune Encephalitis With Combined Immune Checkpoint Inhibitor Treatment for Metastatic Cancer. JAMA Neurol. 2016 Aug 1;73(8):928-33 . pmid:27271951 PubMed
  6. Graus F, Titulaer MJ, Balu R, Benseler S, Bien CG, Cellucci T, Cortese I, Dale RC, Gelfand JM, Geschwind M, Glaser CA, Honnorat J, Höftberger R, Iizuka T, Irani SR, Lancaster E, Leypoldt F, Prüss H, Rae-Grant A, Reindl M, Rosenfeld MR, Rostásy K, Saiz A, Venkatesan A, Vincent A, Wandinger KP, Waters P, Dalmau J. A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis. Lancet Neurol. 2016 Apr;15(4):391-404 . pmid:26906964 PubMed
  7. Oyanguren B, Sánchez V, González FJ, de Felipe A, Esteban L, López-Sendón JL, Garcia-Barragán N, Martínez-San Millán J, Masjuán J, Corral I. Limbic encephalitis: a clinical-radiological comparison between herpetic and autoimmune etiologies. Eur J Neurol. 2013. pmid:23941332 PubMed
  8. Dalmau J, Vincent A. Do we need to measure specific antibodies in patients with limbic encephalitis? . Neurology. 2017 Feb 7;88(6):508-509 . pmid:28062718 PubMed
  9. Escudero D, Guasp M, Ariño H, Gaig C, Martínez-Hernández E, Dalmau J, Graus F. Antibody-associated CNS syndromes without signs of inflammation in the elderly. Neurology. 2017 Oct 3;89(14):1471-1475 . pmid:28878050 PubMed
  10. Graus F, Dalmau J.CNS autoimmunity: new findings and pending issues.Lancet Neurol. 2012 Jan;11(1):17-9. PMID:22172617 PubMed
  11. Lee R, Buckley C, Irani SR, Vincent A.Autoantibody testing in encephalopathies.Pract Neurol. 2012 Feb;12(1):4-13. Review. No abstract available. PMID:22258167 PubMed
  12. Joubert B1, Kerschen P2, Zekeridou A3, Desestret V1, Rogemond V1, Chaffois MO1, Ducray F1, Larrue V4, Daubail B5, Idbaih A6, Psimaras D7, Antoine JC8, Delattre JY7, Honnorat J1.. Clinical Spectrum of Encephalitis Associated With Antibodies Against the α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolepropionic Acid Receptor: Case Series and Review of the Literature.. JAMA Neurol. 2015; Oct 1;72(10):: 1163-9. pmid:26280228 PubMed
  13. Elamin M, Lonergan R, Killeen RP, O'Riordan S, Tubridy N, McGuigan C. Posterior cortical and white matter changes on MRI in anti-AMPA receptor antibody encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015. PMID: 26090507 PubMed
  14. Dogan Onugoren M1, Deuretzbacher D2, Haensch CA3, Hagedorn HJ4, Halve S5, Isenmann S6, Kramme C1, Lohner H7, Melzer N8, Monotti R9, Presslauer S10, Schäbitz WR11, Steffanoni S9, Stoeck K12, Strittmatter M13, Stögbauer F14, Trinka E15, von Oertzen TJ16, Wiendl H8, Woermann FG1, Bien CG1.. Limbic encephalitis due to GABAB and AMPA receptor antibodies: a case series.. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015; Sep;86(9): 965-72. pmid: 25300449 PubMed
  15. Höftberger R1, van Sonderen A1, Leypoldt F1, Houghton D1, Geschwind M1, Gelfand J1, Paredes M1, Sabater L1, Saiz A1, Titulaer MJ1, Graus F1, Dalmau J2.. Encephalitis and AMPA receptor antibodies: Novel findings in a case series of 22 patients. Neurology. 2015; Jun 16;84(24):: 2403-12. pmid:25979696 PubMed
  16. Rodríguez Cruz PM, Pérez Sánchez JR, Alarcón Morcillo C, Velázquez Pérez JM. Alternating faciobrachial dystonic seizures in LGI1-antibody limbic encephalitis. Pract Neurol. 2016 Oct;16(5):387-8 . pmid:26984950 PubMed
  17. Joubert B, Gobert F, Thomas L, Saint-Martin M, Desestret V, Convers P, Rogemond V, Picard G, Ducray F, Psimaras D, Antoine JC, Delattre JY, Honnorat J. Autoimmune episodic ataxia in patients with anti-CASPR2 antibody-associated encephalitis. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017 Jun 14;4(4):e371 . pmid:28638854 PubMed
  18. Joubert B, Saint-Martin M, Noraz N, Picard G, Rogemond V, Ducray F, Desestret V, Psimaras D, Delattre JY, Antoine JC, Honnorat J. Characterization of a Subtype of Autoimmune Encephalitis With Anti-Contactin-Associated Protein-like 2 Antibodies in the Cerebrospinal Fluid, Prominent Limbic Symptoms, and Seizures. JAMA Neurol. 2016 Sep 1;73(9):1115-24 . pmid:27428927 PubMed
  19. van Sonderen A, Ariño H, Petit-Pedrol M, Leypoldt F, Körtvélyessy P, Wandinger KP, Lancaster E, Wirtz PW, Schreurs MW, Sillevis Smitt PA, Graus F, Dalmau J, Titulaer MJ. The clinical spectrum of Caspr2 antibody-associated disease. Neurology. 2016 Aug 2;87(5):521-8 . pmid:27371488 PubMed
  20. Iorio R, Damato V, Evoli A, Gessi M, Gaudino S, Di Lazzaro V, Spagni G, Sluijs JA, Hol EM. Clinical and immunological characteristics of the spectrum of GFAP autoimmunity: a case series of 22 patients.. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2018. pmid:28951498 PubMed
  21. Spatola M, Petit-Pedrol M, Simabukuro MM, Armangue T, Castro FJ, Barcelo Artigues MI, Julià Benique MR, Benson L, Gorman M, Felipe A, Caparó Oblitas RL, Rosenfeld MR, Graus F, Dalmau . Investigations in GABAA receptor antibody-associated encephalitis. J. Neurology. 2017 Mar 14;88(11):1012-1020 . pmid:28202703 PubMed
  22. Do LD, Chanson E, Desestret V, Joubert B, Ducray F, Brugière S, Couté Y, Formaglio M, Rogemond V, Thomas-Antérion C, Borrega L, Laurens B, Tison F, Curot J, De Brouker T, Lebrun-Frenay C, Delattre JY, Antoine JC, Honnorat J. Characteristics in limbic encephalitis with anti-adenylate kinase 5 autoantibodies. Neurology. 2017 Feb 7;88(6):514-524 . pmid:28062719 PubMed
  23. Fang B, McKeon A, Hinson SR, Kryzer TJ, Pittock SJ, Aksamit AJ, Lennon VA. Autoimmune Glial Fibrillary Acidic Protein Astrocytopathy: A Novel Meningoencephalomyelitis. JAMA Neurol. 2016 Nov 1;73(11):1297-1307 . pmid:27618707 PubMed
  24. Ogawa R, Nakashima I, Takahashi T, Kaneko K, Akaishi T, Takai Y, Sato DK, Nishiyama S, Misu T, Kuroda H, Aoki M, Fujihara K. MOG antibody-positive, benign, unilateral, cerebral cortical encephalitis with epilepsy. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2017 Jan 16;4(2):e322 . pmid:28105459 PubMed
  25. Zarkali A, Gorgoraptis N, Miller R, John L, Merve A, Thust S, Jager R, Kullmann D, Swayne O. CD8+ encephalitis: a severe but treatable HIV-related acute encephalopathy. Pract Neurol. 2017 Jan;17(1):42-46 . pmid:27803046 PubMed
  26. Titulaer MJ, Soffietti R, Dalmau J, Gilhus NE, Giometto B, Graus F, Grisold W, Honnorat J, Sillevis Smitt PA, Tanasescu R, Vedeler CA, Voltz R, Verschuuren JJ. Screening for tumours in paraneoplastic syndromes: report of an EFNS Task Force. Eur J Neurol. 2011; 18(1): 19-e3. PMID:20880069 PubMed
  27. Yoo JY, Hirsch LJ. Limbic encephalitis associated with anti-voltage-gated potassium channel complex antibodies mimicking Creutzfeldt-Jakob disease. JAMA Neurol 2014; 71: 79-82. pmid:24247910 PubMed
  28. Rossi M, Mead S, Collinge J, Rudge P, Vincent A. Neuronal antibodies in patients with suspected or confirmed sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014. pmid:25246643 PubMed
  29. Lee WJ, Lee ST, Byun JI, Sunwoo JS, Kim TJ, Lim JA, Moon J, Lee HS, Shin YW, Lee KJ, Kim S, Jung KH, Jung KY, Chu K, Lee SK. Rituximab treatment for autoimmune limbic encephalitis in an institutional cohort. Neurology. 2016 May 3;86(18):1683-91 . pmid:27037228 PubMed
  30. Irani SR, Stagg CJ, Schott JM, Rosenthal CR, Schneider SA, Pettingill P, Pettingill R, Waters P, Thomas A, Voets NL, Cardoso MJ, Cash DM, Manning EN, Lang B, Smith SJ, Vincent A, Johnson MR. Faciobrachial dystonic seizures: the influence of immunotherapy on seizure control and prevention of cognitive impairment in a broadening phenotype.. Brain 2013; 136: 3151-62. pmid:24014519 PubMed
  31. von Rhein B, Wagner J, Widman G, Malter MP, Elger CE, Helmstaedter C. Suspected antibody negative autoimmune limbic encephalitis: outcome of immunotherapy. Acta Neurol Scand. 2017 Jan;135(1):134-141 . pmid:26940288 PubMed
  32. Malter MP, Frisch C, Schoene-Bake JC, Helmstaedter C, Wandinger KP, Stoecker W, Urbach H, Surges R, Elger CE, Vincent AV, Bien CG.. Outcome of limbic encephalitis with VGKC-complex antibodies: relation to antigenic specificity. J Neurol 2014; 261: 1695-705. pmid:24935858 PubMed
  33. Butler CR, Miller TD, Kaur MS, Baker IW, Boothroyd GD, Illman NA, Rosenthal CR, Vincent A, Buckley CJ. Persistent anterograde amnesia following limbic encephalitis associated with antibodies to the voltage-gated potassium channel complex. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014; 85: 387-91. pmid:24403282 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Anette Storstein, spesialist i nevrologi, dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor, dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.