Arvelige nevrodegenerative ataksier

Kort om

Se norsk oversiktsartikkel1.

Diagnostikk

Generelt om utredning av ataksi Se eget kapittel. Hvis akvirerte årsaker er utelukket og sykdomsutviklingen er langsom er arvelig årsak til ataksien sannsynlig. Positiv familieanamnese gir mye informasjon.
Se også utredningsalgoritme for utredning av AD ataksier2 og AR ataksier3.

Kliniske kjennetegn

Typiske symptomer er progredierende ustøhet og gangvansker, redusert koordinasjon ved bevegelse av ekstremiteter og øyne, utydelig tale, og svelgvansker. Andre nevrologisk symptomer som spastisitet, polynevropati, kognitiv svikt og rigiditet kan også forekomme. Noen kan ha tilleggsfunn fra andre organsystemer. Slike tilleggsfunn kan være viktige markører for å finne fram til riktig genetisk diagnose. Se klassifisering under.

Utredning Gentester

Gentester

Over 60 gener for arvelige ataksier er beskrevet og det blir fortløpende funnet nye4. Det er vanskelig å holde full oversikt, de aller fleste arvelige ataksier overlapper, og det er ikke mulig å finne genotype bare ut i fra klinikk. Likevel har flere av de arvelige ataksiene relativt typiske kjennetegn, se liste under.  

EFNS guidelines om molekylær diagnose av ataksier5 anbefaler:
Ved familiehistorie forenlig med AD arvet ataksi: Test på SCA 1,2,3,6,7 og 17 (Level B evidens) og EA1 og EA2 (Level C evidens) avhengig av klinisk bilde.
Ved familiehistorie forenlig med AR arvet ataksi:Stegvis tilnærming med måling av biokjemiske markører og målrettet genetisk testing: Test på FRDA ved tidlig debut av ataksi, perifer sensorisk nevropati, og manglende cerebellar atrofi på MR. Test på ATM, AOA1, og AOA2, AVED ved positive biokjemiske funn, Se flytskjema. Hos menn og debut >45 år: Undersøk for FragilX premutasjoner6. Les mer.
For flere dominante og recessive former for ataksi, og ved Fragilt X premutasjon assosiert tremor-ataksi syndrom (FXTAS) er er den genetiske mekanismen til varianten/mutasjonen en repetisjon ekspansjon i arvematerialet. Moderne metoder (dagens) med massive parallelle sekvenseringsmetoder ikke vil fange opp slike mutasjoner. Ekspensjonsanalyser er ofte billigere enn massive parallelle sekvenseringsmetoder og det kan være lurt å analysere for denne type mutasjoner/varianter først. Evnt bør man forhøre seg med eksperter innen feltet. Les om tilgjengelige tester og hvor prøver analyseres på Norsk portal for medisinsk genetiske analyser. I dag (nov 2016) anbefales genpanel testing for ataksi når biomarkør undersøkelser er negative og etter at man eventuelt har undersøkt for ekspansjonssykdommene. Det bør være en helt klar mistanke om arvelig ataksi når slike avanserte metoder benyttes. Per i dag anbefales å benytte genpaneler hvor man kan reanalysere på nye gener ved et senere tidspunkt siden så mange nye gener oppdages årlig, dvs at det er ønskelig at laboratoriet benytter seg av eksomsekvensering når genpanelene skal sekvenseres. Dette er spesialundersøkelser hvor man skal kjenne til metodene som benyttes på de ulike laboratorier for å rekvirere. Det benyttes ulike metoder på de ulike sykehusene. Panelet på OUS består i 2016 av over 250 arvelige bevegelsesforstyrrelser. Dette genpanelet vil bli oppdatert jevnlig. Det anbefales per i dag ikke å sende prøver til utlandet, da dette er kostbart og vanskelig å tolke.  

MR

MR viser atrofi av cerebellum7. Atrofien kan ved diagnosetidspunkt være relativt beskjeden, men hvis ikke det ikke er atrofi på MR av cerebellum ila 1-2 år med sykdomsprogresjon bør man revurdere diagnosen. Det er ingen sikker konsensus på hvordan man måler/beskriver en atrofi av lillehjernen. Dessuten finnes det mange bevegelsesforstyrrelser med ataksi som assosiert symptom som ikke har atrofi av lillehjernen. Noen typer ataksi har også andre relativt typiske MR funn så det er viktig å se etter for eksempel forandringer også i hjernestamme området og atrofi av corpus callopsum. En differensialdiagnose for sent debuterende nevrodegenerativ ataksi vil være MSA av cerebellær type, da sees ofte "hot-cross bun" sign.8

Klassifisering

Det er umulig å skille de ulike typene fra hverandre selv for erfarne klinikere som arbeider mye med disse sykdommene, med unntak av SCA 7 som alltid medfører øyebunnsforandringer. Viktigst er å få mistanke om tilstanden, og ta kontakt med de som har kompetanse på området for videre utredning.

  1. Autosomalt dominante cerebellare ataksier2: Diagnostikken baseres på kliniske funn (se oversikt i EJoN artikkel9) og familieanamnese og kan bekreftes med molekylære tester for opptil halvparten av tilfellene.
    • Spinocerebellare ataksier (SCA1–41): Gradvis progredierende ataksi evt med andre cerebellare symptomer (f. eks. øyemotilitets forstyrrelser, dysartri).
    • Episodiske ataksier (EA1–6): Diagnosen mistenkes der typiske paroksystiske symptomene opptrer hos flere medlemmer i én familie, men presentasjonen er ikke alltid entydig. Se oversiktsartikkel10.
  2. Autosomalt recessive ataksier3: Starter oftest i barndommen
    • Friedreich ataksi: Debutalder 5-50 år. Pes cavus, arefleksi i bena, plantarinversjon, aksonal nevropati, kardiomyopati. 
    • Ataxia telangiektasia: Debutalder 1-6 år (0-20). Lave immunglobulinverdier (IgG og IgA),  infeksjonstendens, hud og konjunktivale telangiektasier, okulomotorisk apraksi, chorea, dystoni, hypogonadisme, manglende reflekser i benaex. Cerebellær atrofi ved MR.
    • SCAR 1-24 (inkludert tidligere AOA1=SCAR1)
    • Ataksi med okulomotor apraksi type 1: Debutalder 2-6 år (2-18). Beskrevet i Japan og Portugal. Okulomotor apraksi, chorea, kognitive utfall, arefleksi, alvorlig aksonal nevropati. Nedsatt albumin, økt kolesterol, høy LDL, lav HDL.
    • Ataksi med okulomotor apraksi type 2: Debut alder 5-15. Økt alfaføtoprotein. Flere tilfeller i Norge.
    • Abetalipoproteinemi: Debutalder 2-17 år. Friedreichs fenotype + steatorre, retinitis pigmentosa, distal amyotrofi. Acantocytter, manglende VLDL/LDL, lav kolesterol, lav vit. A, E, K.
    • Ataksi med vit E mangel: Debutalder 2-20 år (2-52). Friedreich ataksi liknende fenotype + hode titubasjon/problemer med å holde hodet i midtstilling. Mangler kardiomyopati, GGT normal. Vitamin E lav (<l,8 mg/L). Husk å spørre om pasienten tar vitamintilskudd. Vitamin E skal måles i en periode pasienten ikke tar vitamintilskudd.  Tilførsel av vitamin E reduserer sykdomsprogresjonen. Se oversiktsartikkel11
  3. Metabolske (les mer) og mitokondrielle sykdommer (les mer). Det er svært mange metabolske og mitokondrielle sykdommer som gir ataksi som et av mange symtpomer. 
    • over 40 ulike sykdommer, avhengig an enzym mangel,  for eksempel gangliosidoser (Tay Sachs sykdom, Sandhoff), Niemann Pick, nevronal ceroid lipofusinose.
    • Adrenoleukodystrofi
    • Wilsons sykdom
    • Mitokondriesykdommer

4. Andre arvelige sykdommer som kan gi ataksi

    • Fragilt X premutasjon syndrom12Les mer
    • ATP1A3 assosiert sykdom
    • Noen HSP (SPG7, SPG11 for eks)
    • Ulike arvelige dystonier, parkinson, chorea

Behandling

Det finnes ingen kurativ behandling for arvelige ataksier, men ved ataksi med vitamin E-mangel og abetalipoproteinemi med sekundær vitamin E-mangel kan tidlig behandling med høye doser vitamin E (minimum 800 mgx3) til en viss grad forhindre degenerasjon av nervevev.

Flere behandlinger utprøves for Friedreich ataksi1314

Medikamentell symptomatisk behandling kan være: Botoks (dystoni, tremor, spastisitet), Baklofen (spastisitet), dopaminerg behandling (parkinsonisme/dystoni), acetazolamid (episodisk ataksi), beta-blokker (tremor).
Det er en noen medisiner som er prøvd ut med varierende erfaring, men flere studier er på gang og den britiske veilederen for ataksier har skrevet noe om behandling som kan prøves ut for de ulike ataksiene (se link her). Fysioterapi og trening er viktig.

Pasientene må følges opp regelmessig ved nevrologisk poliklinikk med tanke på optimal behandling av symptomer (symptomatisk behandling) og forebygging av komplikasjoner (respirasjonsvansker, hjertekomplikasjoner ved Friedreich ataksi, svelgvansker, ryggdeformiteter, kognitiv svikt, etc).

Pasienter må henvises til avdeling for medisinsk genetikk for informasjon om de genetiske aspekter av sykdommen (arvelighet, evt prenatal diagnostikk, testing av andre personer i familien).

Arvelige ataksier er sjeldne sykdommer og ved  Frambu kompetansesenter for sjeldne diagnoser arrangeres det kursserier for pasienter og deres pårørende, og de lager pasientinformasjon og har tett kontakt med forskere innen feltet

 

Pasientinformasjon

Pasientorganisasjoner i Norge

Kilder

Referanser

  1. Tallaksen CME. Arvelige ataksier. Tidsskr Nor Laegeforen 2008; 128: 1977-80. Tidsskrift for Den norske legeforening
  2. Schöls L, Bauer P, Schmidt T, Schulte T, Riess O. Autosomal dominant cerebellar ataxias: clinical features, genetics, and pathogenesis. Lancet Neurol 2004; 3: 291-304. pmid:15099544PubMed
  3. Fogel BL, Perlman S. Clinical features and molecular genetics of autosomal recessive cerebellar ataxias. Lancet Neurol 2007; 6: 245-57. pmid: 17303531PubMed
  4. Sun YM, Lu C, Wu ZY. Spinocerebellar ataxia: relationship between phenotype and genotype - a review. Clin Genet. 2016 Oct;90(4):305-14 . pmid: 27220866PubMed
  5. Gasser T, Finsterer J, Baets J, Van Broeckhoven C, Di Donato S, Fontaine B, De Jonghe P, Lossos A, Lynch T, Mariotti C, Schöls L, Spinazzola A, Szolnoki Z, Tabrizi SJ, Tallaksen CM, Zeviani M, Burgunder JM, Harbo HF. EFNS guidelines on the molecular diagnosis of ataxias and spastic paraplegias. Eur J Neurol 2010; 17: 179-88. pmid:20500522PubMed
  6. van de Warrenburg BP1, van Gaalen J, Boesch S, Burgunder JM, Dürr A, Giunti P, Klockgether T, Mariotti C, Pandolfo M, Riess O. EFNS/ENS Consensus on the diagnosis and management of chronic ataxias in adulthood. Eur J Neurol 2014; 21: 552-62. pmid:24418350 PubMed
  7. Stefanescu MR, Dohnalek M, Maderwald S, Thürling M, Minnerop M, Beck A, Schlamann M, Diedrichsen J, Ladd ME, Timmann D.. Structural and functional MRI abnormalities of cerebellar cortex and nuclei in SCA3, SCA6 and Friedreich's ataxia.. Brain 2015; May;138(Pt 5):: 1182-97. pmid:25818870 PubMed
  8. Namekawa M1, Honda J, Shimazaki H.. "Hot cross bun" sign associated with SCA1. Intern Med. 2015; ;54(7):.: 859-60. pmid: 25832958 PubMed
  9. Rossi M, Perez-Lloret S, Doldan L, Cerquetti D, Balej J, Millar Vernetti P, Hawkes H, Cammarota A, Merello M. Autosomal dominant cerebellar ataxias: a systematic review of clinical features. Eur J Neurol 2014; 21: 607-15. pmid:24765663 PubMed
  10. Herrmann A, Braathen GJ, Russell MB. Episodiske ataksier. Tidsskr Nor Laegeforen 2005; 125: 2005-7. Tidsskrift for Den norske legeforening
  11. Schuelke M. Ataxia with Vitamin E Deficiency. GeneReviews® Internet. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016. 2005 May 20 updated 2016 Oct 13 . pmid:20301419PubMed
  12. Ørstavik R. Arvelig sykdom med uvanlig utslag. Tidsskr Nor Laegeforen 2004; 124: 1220. Tidsskrift for Den norske legeforening
  13. Aranca TV, Jones TM, Shaw JD, Staffetti JS, Ashizawa T, Kuo SH, Fogel BL, Wilmot GR, Perlman SL, Onyike CU, Ying SH, Zesiewicz TA. Emerging therapies in Friedreich's ataxia. Neurodegener Dis Manag. 2016;6(1):49-65 . pmid: 26782317PubMed
  14. Kearney M, Orrell RW, Fahey M, Brassington R, Pandolfo M. Pharmacological treatments for Friedreich ataxia. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Aug 30;(8):CD007791 . pmid:27572719PubMed
  15. Romano S, Coarelli G, Marcotulli C, Leonardi L, Piccolo F, Spadaro M, Frontali M, Ferraldeschi M, Vulpiani MC, Ponzelli F, Salvetti M, Orzi F, Petrucci A, Vanacore N, Casali C, Ristori G. Riluzole in patients with hereditary cerebellar ataxia: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.. Lancet Neurol. 2015; Oct;14(10): 985-91. pmid:26321318PubMed

Fagmedarbeidere

  • Chantal Tallaksen, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Jeanette Koht, spesialist i nevrologi, PhD
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.