Vitamin B12, kobalamin

Definisjon

  • Vitamin B12, kobalamin, er et vannløselig vitamin
  • Kobalamin er nødvendig som kofaktor for to enzymatiske reaksjoner i organismen:
    • Metylkobalamin: for omdanning av homocystein (tHcy) til metionin
    • Adenosylkobalamin: for omdanning av metylmalonyl-koenzym A til suksinyl-koenzym A
  • Metabolske markører for kobalamin status: tHcy og metylmalonsyre (MMA)

Hvor får vi kobalamin fra?

  • Kobalamin produseres av jordbakterier og finnes kun i animalsk føde
  • Den viktigste kilden er kjøtt, fisk og skalldyr, i tillegg til egg, melk og melkeprodukter
    • Vegetarianere og de som har et lavt inntak av kjøtt/fisk, vil derfor ikke få i seg tilstrekkelig kobalamin

Hvordan tas kobalamin opp i kroppen?

  • Kobalamin i kosten er bundet til proteiner, og frigjøres i magesekken ved et adekvat pH-nivå, og bindes til transportproteinet haptokorrin. For at kobalamin skal kunne tas opp i terminal ileum, kreves binding til det aktive transportproteinet transkobalamin og til intrinsic factor (IF), som produseres i magesekken
  • Faktorer som reduserer opptaket av kobalamin:
    • Nedsatt syreproduksjon som hemmer frigjøring av kobalamin fra maten
    • Nedsatt funksjon av IF grunnet antistoffproduksjon (pernisiøs anemi) eller nedsatt produksjon av IF grunnet sykdom i magesekken
    • Manglende funksjon av terminal ileum

Hvordan transporteres kobalamin i kroppen?

  • Etter frigjøringen fra IF i tarmcellene bindes alt kobalamin til to forskjellige transportproteiner:
  • Transkobalamin (TC), er det aktive transportproteinet som tar kobalamin inn i cellene og som derfor har betydning for den intracellulære funksjonen av kobalamin
    • Komplekset kalles holotranskobalamin (holoTC)
    • HoloTC utgjør normalt omkring 20% av det totale kobalamin i plasma og har en halveringstid på 1-2 timer
  • Haptokorriner, binder mesteparten av kobalamin i blodet og mengden haptokorrin har derfor stor betydning for serumnivået av kobalamin, men ikke for den intracellulære funksjonen. Tilstander med lavt serum kobalamin pga lavt haptokorrin nivå er derfor assosiert med normalt plasma tHcy og MMA nivå
    • P-pille brukere og omkring 10% av befolkningen har et genetisk lavt haptokorrin nivå
    • Ved myeloproliferativ sykdom (KML) og leversykdom kan haptokorrin-nivået bli svært høyt og gi serum kobalaminverdier >800-1000 pg/L.

Mangel på vitamin B12

  • Kobalaminmangel er assosiert med nevrologiske og psykiske plager, som parestesier, redusert hukommelse og depresjon
  • Initialt ved en kobalaminmangel vil folat inaktiveres i sin metylerte form og lekke ut av cellene. Dette kan gi en intracellulær mangel på folat som kan ha betydning for eksempel for DNA produksjon. Det gir videre et falskt høyt nivå av serum folat og som kan maskere en reell intracellulær folatmangel
  • Etter oppstart av kobalaminsubstitusjon bør derfor serum folat nivået sjekkes dersom det før oppstart var i nedre normalområde
  • En moderat biokjemisk kobalaminmangel ses hos opptil 2/3 av spedbarn som eksklusivt ammes.
  • Vegetarianere, og særlig veganere, har lavt inntak av kobalanin, og står i fare for å utvikle en mangel

Referanseområde

  • Det er i dag ingen enighet om hva som definerer en optimal kobalaminstatus, og spesielt stor er uenigheten for hva som definerer en subklinisk kobalaminmangel, og hvordan man klinisk skal forholde seg til det
    • Ettersom serumnivået i stor grad er avhengig av haptokorrinnivået, som kan variere og gi både falsk for lave og for høye kobalaminverdier, bør man ved vurdering av kobalaminstatus benytte de metabolske markørene tHcy og MMA
    • Da disse verdiene også er avhengig av nyrefunksjon, bør man hos eldre (>65-70 år) og hos pasienter med redusert nyrefunksjon i tillegg vurdere serum kreatinin for å få et optimalt bilde av kobalaminstatus
  • Anbefalt utredning av kobalaminstatus hos
    • Unge pasienter: serum kobalamin
    • Eldre, og pasienter med redusert nyrefunksjon: serum kobalamin, plasma tHcy, serum MMA og serum kreatinin (GFR)
  • Referanseområder (kvinner og menn)
    • 1,5 - 15 år: 233 -882 pmol/L
    • >15 år: 178 - 666 pmol/L
    • Verdier under 100 hos voksne tilsier med stor sannsynlighet at det foreligger kobalaminmangel
    • Ved verdier i området 100-250 pmol/L kan det foreligge funksjonell kobalaminmangel
  • Spedbarn og småbarn:
    • Sikker kobalaminmangel <258 - 300 pmol/L med samtidig forhøyet tHcy >6.5 umol/L
  • Fallende konsentrasjon under graviditet til ca. 75 % av utgangsverdi mot slutten av 3. trimester.

Analytisk og biologisk variasjon

Analytisk variasjon:  4,4 % ved 480 pmol/L
Intraindividuell biologisk variasjon:  15,0 %
Totalvariasjon (analytisk og biologisk):  15,6 %

Estimer sannsynligheten for om forskjellen mellom to prøveresultater er tilfeldig (basert på disse verdiene)

Referanseområde (St. Olavs Hospital)

Kvinner
0-1 år:  150 - 1100 pmol/L
2-3 år:  150 - 900 pmol/L
4-6 år:  150 - 1050 pmol/L
7-9 år:  150 - 850 pmol/L
10-12 år:  150 - 750 pmol/L
13-18 år:  150 - 600 pmol/L
>18 år:  186 - 645 pmol/L
Menn
0-1 år:  150 - 900 pmol/L
2-3 år:  150 - 900 pmol/L
4-6 år:  150 - 800 pmol/L
7-9 år:  150 - 850 pmol/L
10-12 år:  150 - 800 pmol/L
13-18 år:  150 - 650 pmol/L
>18 år:  186 - 645 pmol/L

Aktuelle indikasjoner

  • Morsmelkernærte spedbarn kan ha kobalaminmangel. Typiske symptomer og tegn er forsinket utvikling (mental og motorisk), nevrologiske symptomer, redusert smil og pludring, spisevansker og forstoppelse
  • En adekvat kobalaminstatus er spesielt viktig under svangerskap og amming. Vurdering av kobalminstatus kan imidlertid være vanskelig grunnet endringer i hormonell status og plasmavolum
  • Tretthet og nevrologiske symptomer og tegn finnes hyppig uten hematologiske forandringer initialt ved en kobalaminmangel hos voksne.
  • Nevrologiske sykdommer
    • Polynevropati
    • Myelopati
  • Psykiske sykdommer
    • Depresjon
    • Demens
  • Utredning av anemi (høy MCV)

Prøvetaking

  • Analyse av serum
  • Vakuumrør uten tilsetning
  • Unngå langvarig stase

Vurdering av unormalt prøvesvar

Svært lave verdier < 100 pmol/L

  • Stor sannsynlighet for kobalaminmangel, oftest tilstrekkelig for å stille diagnosen
  • Unntak: Lavt serum kobalamin med normalt tHcy og MMA nivå ved:
    • P-pille-bruk
    • Genetisk lavt haptokorrin nivå

Lave verdier 100-250 (300) pmol/L

  • Funksjonell kobalaminmangel kan foreligge
  • Hos eldre barn og voksne begynner de metabolske markørene tHcy og MMA å stige når serum kobalamin faller under 300-350 pmol/L, som tegn på en ikke optimal intracellulær kobalamin funksjon

Høye verdier >666 pmol/L

  • Et svært høyt serum kobalaminnivå i nivå 800-1500 pmol/L hos eldre pasienter uten samtidig substitusjonsbehandling, kan tyde på sykdom
    • Ved kobalamin-injeksjoner
    • Myeloproliferative tilstander, særlig kronisk myelogen leukemi
    • Primær polycytemi
    • Leverskader og hepatocellulært karsinom
    • Nyresvikt
  • Småbarn har normalt ofte svært høye kobalaminverdier i nivå 500-1200 pmol/L

Oppfølging av unormalt prøvesvar

  • Både hos yngre og eldre pasienter er årsaken ofte dietær
  • Behandle årsaken med anbefalt kontroll av kobalaminstatus etter 1-2 måneder
    • Behandlingsresponsen bør følges, dette er særlig viktig i tilfeller der det er mistanke om dårlig etterlevelse av medisininntak
  • For pasienter med anemi på grunn av vitamin B12 mangel anbefales hematologisk monitorering (retikulocytter etter 1 uke og hemoglobin etter 1-2 måneder)
  • Ved uklare nevrologiske lidelser og lave verdier anbefales lav terskel for å forsøke kobalamin behandling – tHcy og MMA bør da kontrolleres etter 2-3 uker:
    • redusert nivå, spesielt av tHcy, er et tegn på at det initialt forelå kobalaminmangel.
  • Ved normalt kosthold bør utredning inkludere antistoff mot IF og parietalceller, samt ev. malabsorbsjonsutredning (ulcerøs colitt, Mb Crohn, cøliaki-antistoffer, ev. gastroskopi og tynntarmsbiopsi), kalprotektin i avføring

Pasientinformasjon

Kilder

Sentrale kilder og kvalitetsvurdering

  • Ødum L, Hansen-Nord G, Gerdes U, Kjeldsen HC. Vitamin B12 (cobalamin). I: Lægehåndbogen. Schröeder T (red.). Sist oppdatert: 23.01.2014
  • Brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. Kobalaminer, serum. Sist oppdatert 09.09.2014. www. prosedyrer.no
  • Referanseverdier hentet fra medisinsk biokjemi, St. Olavs Hospital. Siden besøkt mars 2016.

Referanser

  1. Stabler SP. Vitamin B12 deficiency. NEJM; 2013, 368:149-60 doi: 10.1056/NEJMcp1113996 DOI
  2. Ueland PM, Schneede J. Måling av metylmalonsyre, homocystein og metionin ved kobalamin- og folatmangel og homocystinuri. Tidsskr Nor Legeforen; 2008,128:690–3

Fagmedarbeidere

  • Anne Lise Bjørke Monsen, overlege, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland universitetssjukehus, Bergen
  • Geir Thue, spesialist i alllmennmedisin, dr. med. NOKLUS og Oasen Legesenter, Bergen

Tidligere fagmedarbeidere

  • Sverre Sandberg, overlege ved Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland Sykehus og professor i allmennmedisin, Seksjon for allmennmedisin, Universitetet i Bergen

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.