Homocystein

Definisjon

  • Konsentrasjonen av homocystein i plasma måles i mikromol per liter (µmol/L)
  • Homocystein er en metabolsk markør for både folat og kobalaminstatus, og kan brukes alene eller sammen med metylmalonsyre (MMA) i situasjoner der man mistenker folat og/eller kobalaminmangel, og hvor de vanlige vitaminanalysene gir usikre svar
  • I plasma forekommer homocystein i forskjellige former, både fritt og proteinbundet, oksidert og redusert, og i forskjellige disulfidformer. Ved analyse av homocystein bestemmes som regel den totale mengden av homocystein (tHcy) i redusert form ved å frigjøre homocystein fra proteinbinding og å underkaste alle formene et reduksjonssteg

Metabolisme

  • Homocystein er en aminosyre som dannes i cellene fra den essensielle aminosyren metionin, som vi får tilført via kosten vesentlig fra animalsk protein
  • Homocystein remetyleres til metionin i en reaksjon der kobalamin er en nødvendig kofaktor og der metylgruppen leveres fra methyltetrahydrofolat
    • En polymorfisme i enzymet 5,10-metyltetrahydrofolatreduktase (MTHFR) er assosiert med redusert dannelse av metyltetrahydrofolat ved lavt serum folat og derav høyt tHcy nivå (50-70 umol/L)
  • Homocystein kan også omdannes til cystationin og videre til cystein i to reaksjoner (transsulfurering) som er vitamin B6 avhengige
    • En defekt i enzymet som omdanner tHcy til cystationin gir svært høye p-tHcy nivå (>100 umol/L) og gir homocystinuri, en autosomalt recessiv arvelig sykdom
  • Homocysteinnivået er med andre ord avhengig av flere B-vitaminer og er således en metabolsk markør for folat, kobalamin, og i mindre grad vitamin B6 status

Kliniske effekter

Homocystein som uavhengig risikofaktor for hjertekarsykdom?

  • Høye homocystein-verdier synes å være forbundet med økt risiko for hjerte- og karsykdom1-2
  • Hos pasienter med påvist hjerte-kar sykdom hjelper det ikke på forekomsten av nye kardiovaskulære hendelser å behandle med B-vitaminer selv om det oppnås en tydelig senkning av homocysteinnivå. Dette er etter hvert grundig dokumentert i meta-analyser3-4 og store randomiserte forsøk5-6
  • Senkning av homocysteinnivået har heller ingen effekt på kreftinsidens eller total mortalitet4 (Ia)
  • Forhøyet homocystein synes å være en uavhengig risikofaktor for osteoporose7 (III)

Referanseområde

  • Alder 0-5 år
    • < 6,5 µmol/L
  • Alder 5-10 år
    • < 8,1 µmol/L
  • Alder 10-20 år
    • < 11,1 µmol/L
  • Alder > 20 år
    • < 15,0 µmol/L
  • Homocystein nivået øker gjennom hele livet fra 7 års alder hos begge kjønn
  • Kvinner har 1-3 µmol/L lavere p-tHcy nivå sammenlignet med menn i samme aldersgruppe frem til menopause. Postmenopausalt vil homocysteinnivået tilnærmes verdiene hos menn
    • Det benyttes vanligvis likevel det samme referanseområde for kvinner og menn
  • Homocysteinnivået øker også med redusert nyrefunksjon
    • Ved utredning av B vitaminstatus hos eldre pasienter og hos pasienter med redusert nyrefunksjon bør det samtidig tas: serum kobalamin og/eller folat, plasma tHcy og/eller serum MMA og serum kreatinin
  • Et lavt tHcy nivå reflekterer en god B vitamin status
  • Hos barn < 5 år er tHcy hovedsaklig en kobalaminmarkør og bør ligge < 6,5 µmol/L
  • Hos eldre barn og voksne er tHcy hovedsakelig en folatmarkør

Aktuelle indikasjoner

  • Utredning av B vitaminstatus, spesielt ved grenseverdier av kobalamin og/eller folat
    • Særlig aktuelt ved s-kobalaminverdier mellom 100 og 250 pmol/L og s-folat under 10 nmol/L
    • Rekvireres og vurderes oftest sammen med metylmalonat (MMA), særlig ved mistanke om B12-mangel, der MMA er beste prøve
  • Kontroll ved substitusjon med kobalamin eller folat
    • Normalisering bekrefter kobalamin/folatmangel, gjentatte kontroller ikke nødvendig ved fortsatt substitusjon
  • Hjertekarsykdom
    • Utredning av risikopersoner med familiær opphopning av tidlig (før 50-55 år) hjerte- og karsykdom eller med kjent hyperhomocysteinemi i familien
    • Utredning ved tidlig oppstått arteriosklerotisk sykdom (før 50-55 år)
  • Nyresykdom
    • Oppfølging av dialysepasienter og pasienter med nyreinsuffisiens (har høye homocysteinverdier)
  • Mistanke om homocystinuri

Testegenskaper

  • Homocystein-konsentrasjonen i plasma øker med alderen
  • Homocystein-konsentrasjonen i plasma øker med redusert nyrefunksjon
  • Grunnet hormonelle endringer har gravide 30-50% lavere homocystein-konsentrasjon i plasma enn ikke-gravide

Prøvetaking

  • Forberedelser
    • Pasienten trenger ikke være fastende i forbindelse med diagnostikk av vitaminmangel
    • For utredning og kontroll av risiko for arteriosklerotisk hjerte-karsykdom bør prøvetakingsprosedyrene være standardiserte, blant annet med hensyn til prøvetakingstidspunkt, og pasienten bør være fastende. Dette er nødvendig for å kunne sammenlikne resultater i prøver som er tatt på ulike dager
  • EDTA-plasma. Prøven sentrifugeres og plasma skilles av innen 30 min etter prøvetaking
  • Dersom umiddelbar sentrifugering ikke er mulig, må prøven oppbevares på is eller i kjøleskap. Plasma må sentrifugeres og avpipetteres innen max 4 timer etter prøvetaking

Feilkilder

  • Homocysteinnivået i plasma kan øke i etterkant (8-12 timer) av et proteinrikt måltid
    • Halveringstiden er så lang at et proteinrikt måltid kvelden før kan få innvirkning på blodprøven selv om pasienten har fastet over natten
  • Om prøven blir stående i romtemperatur etter prøvetaking vil homocystein lekke fra blodcellene slik at konsentrasjonen av homocystein i plasma øker
    • Utskillelsen av homocystein fra blodcellene hemmes ved å oppbevare blodprøven kaldt inntil man sentrifugerer og skiller plasma fra blodlegemene

Vurdering av unormalt prøvesvar

Graden av hyperhomocysteinemi kan gi en pekepinn om årsaken

  • Lett hyperhomocysteinemi: 15-30 µmol/L
    • Folat, kobalamin og vitamin B6 mangel
    • Økt alder
    • Redusert nyrefunksjon
    • Hypothyreose, røyking, inaktiv livsstil, høyt kaffekonsum, overvekt
    • Medikamenter: metformin, syresekresjonshemmere, antiepileptika, neomycin, lystgass, metotreksat og teofyllin
  • Intermediær hyperhomocysteinemi: 31-100 µmol/L
    • Alvorlig kobalaminmangel
    • Folatmangel hos pasienter med homozygot 5,10 MTHFR polymorfisme, prevalens på 8-10% i den norske befolkningen
  • Alvorlig hyperhomocysteinemi:>100 µmol/L
    • Homocystinuri er en autosomalt recessiv sykdom; sykdomsprevalens i Norge på omkring 1:6 400
    • Tilstanden er karakterisert ved mental retardasjon, skjelettforandringer, linseluksasjon, prematur aterosklerose og hyppige tromboembolier

Oppfølging av unormalt prøvesvar

  • Vurderes sammen med MMA for å klargjøre når man bør gi kobalamin i tillegg til folinsyre ved hyperhomocysteinemi
    • Folinsyre kan være nødvendig som tilskudd de første måneder av behandlingen for B12-anemi
  • Livsstilråd som reduserer kolesterol gir også lavere homocystein-verdi, men obs! redusert inntak av kjøtt er assosiert med redusert kobalaminstatus

Pasientinformasjon

  • Om homocystein

Kilder

Sentrale kilder og kvalitetsvurdering

  • Gerdes U, Kjeldsen HC. Homocystein I: Lægehåndbogen. Schröeder T (red.). Uthentet 13.05.2013
  • Brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. Homocystein, plasma. Nettversjon, sist oppdatert nov. 2014.

Referanser

  1. Hankey GJ, Eikelboom JW. Homocysteine and vascular disease. Lancet 1999; 354: 407-13. PubMed
  2. Vasan RS, Beiser A, D'Agostino RB, et al. Plasma homocystein e and risk for congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction. JAMA 2003; 289: 1251-7. PubMed
  3. Bazzano LA, Reynolds K, Holder Kn, He J. Effect of Folic Acid Supplementation on Risk of Cardiovascular Diseases. A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. JAMA 2006; 296: 2720-6. PubMed
  4. Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37485 individuals. Arch Intern Med 2010; 170: 1622-31. PubMed
  5. Albert CM, Cook NR, Gaziano M, et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease. JAMA 2008; 299: 2027-36. PubMed
  6. Ebbing M, Bleie Ø, Ueland PM, et al. Mortality and cardiovascular events in patients treated with homocysteine-lowering B vitamins after coronary angiography: A randomized controlled trial. JAMA 2008; 300: 795-804. Journal of the American Medical Association
  7. van Meurs JBJ, Dhonukshe-Rutten RAM, Pluijm SMF, et al. Homocysteine levels and the risk of osteoporotic fracture. N Engl J Med 2004; 350: 2033-41. New England Journal of Medicine
  8. Hultberg B, Isaksson A, Nilsson K, Gustafson L. Homocystein och metylmalonsyra markörer för kobalamin-/folatstatus. Läkartidningen  2000; 97: 4131-6.
  9. Coll P, Guttormsen AB, Berstad A. Gastrointestinal sykdom ved forhøyet plasma-homocysteinnivå. Tidsskr Nor Lægeforen 1999; 119: 3577-9. PubMed
  10. Jacques PF, Selhub J, Bostom AD, Wilson PWF, Rosenberg IH. The effect of folic acid fortification on plasma folate and total homocysteine concentrations. N Engl J Med 1999; 340:1449-54 New England Journal of Medicine
  11. Ueland PM, Schneede J. Måling av metylmalonsyre, homocystein og metionin ved kobalamin- og folatmangel og homocystinuri. Tidsskr Nor Legeforen; 2008,128:690–3.

Fagmedarbeidere

  • Anne Lise Bjørke Monsen, overlege, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland universitetssjukehus, Bergen
  • Geir Thue, spesialist i allmennmedisin, dr. med. NOKLUS og Oasen Legesenter, Bergen

Tidligere fagmedarbeidere

  • Sverre Sandberg, overlege ved Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland Sykehus og professor i allmennmedisin, Seksjon for allmennmedisin, Universitetet i Bergen
  • Jørn Schneede, 1. amanuensis, Avdeling for farmakologi, Armauer Hansens Hus, Universitetet i Bergen

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.