Bilirubin

Definisjon

  • Den totale konsentrasjon i plasma av bilirubiner, målt i mikromol per liter (μmol/L)
  • Bilirubin er et nedbrytningsprodukt av hem, som dannes når hemoglobin, myoglobin og diverse enzymer kataboliseres. Hos voksne dannes omkring 500 µmol bilirubin hvert døgn
  • Normalt kommer ca. 80% av bilirubinet fra nedbrytning av gamle erytrocytter. Resten stammer fra hemoglobinnedbrytning pga. ineffektiv erytropoese
  • Nedbrytningsprodukter av hem1
    • Ukonjugert bilirubin dannes i det retikuloendoteliale systemet, er nesten ikke vannløselig og er i plasma bundet til albumin
    • Konjugert bilirubin dannes i levercellene, der bilirubinet kobles sammen med glukuronsyre slik at det blir vannløselig og kommer over i tarmen via gallen. I tarmen omdannes bilirubinet videre av bakterier
    • Deltabilirubin dannes ved langvarig konjugert hyperbilirubinemi, for eksempel på grunn av gallestase. Bilirubin bindes da kovalent til albumin og glukuronsyren avspaltes
  • Totalbilirubin består av disse tre formene. Normalt forekommer likevel bare ukonjugert bilirubin i plasma

Patologi

  • Hvis konsentrasjonen av konjugert bilirubin i plasma stiger, kan det utskilles i urin

Fraksjonerte bilirubin-analyser og kutane målinger på nyfødte

  • En del laboratorier kan måle 'fraksjonerte bilirubiner' eller 'bilirubin-typer', dvs. separate konsentrasjonsbestemmelser av henholdsvis ikke-glukuronidert p-bilirubin, glukuronidert p-bilirubin og p-bilirubin-albumin
  • Bilirubinkonsentrasjonen hos nyfødte kan måles i huden med et reflektometer

Normalområde

  • Samme grenser gjelder for menn og kvinner2
  • Normalverdiene er metodeavhengige, konferer derfor med ditt lokale laboratorium

Verdier

  • Voksne over 18 år: 5-25 µmol/l
  • 10-17 år: <20 µmol/l
  • 3 uker-10 år: <16 µmol/l
  • 0-2 uker: <200 µmol/l
  • Nyfødte
    • < 1 døgn < 100 µmol/L
    • 1–2 døgn < 140 µmol/L
    • 3–5 døgn < 200 µmol/L
    • > 14 døgn 5–25 µmol/L
    • Det finnes særlige grenseverdier for premature barn
  • Ved bilirubinbestemmelse etter en ukes alder bør konjugert bilirubin også bestemmes samtidig (skal være lav)
  • Amming kan bidra til en forlenget hyperbilirubinemi

Faregrenser hos nyfødte

  • Hyperbilirubinemi hos nyfødte kan medføre utvikling av kernicterus
  • Det finnes retningslinjer for hvilke konsentrasjoner av bilirubin som fører til lysbehandling og eventuelt utskiftningstransfusjon (se artikkelen om gulsott hos nyfødte)
  • Grensene avhenger av barnets maturitet, alder i dager og eventuelle sykdommer

Analytisk og biologisk variasjon

  • Analytisk variasjon: 4,0% ved 25 µmol/L
  • Intraindividuell biologisk variasjon: 26%
  • Totalvariasjon (analytisk og biologisk): 26%
  • Kritisk differanse ca. 50 %
    • Det vil si at avvik lik eller større enn 50 % mellom to målinger betegner en forskjell som med stor sannsynlighet er reell

Aktuelle indikasjoner

  • Mistanke om lever- eller galleveissykdom, og kontroll av pasienter med kjente sykdommer
  • Mistanke om hemolytisk anemi, og kontroll av pasienter med kjente sykdommer
  • Ikterus
  • Leversykdom
  • Galleveissykdom
  • Behandlingskontroll ved ikteriske tilstander
  • Analysen brukes og fortolkes alltid sam­men med an­dre analyser som kan bidra med relevant infor­masjon, typisk:
    • Øvrige leverprøver: ALAT, albumin, alkalisk fosfatase, GGT og INR
    • Hematologiske prøver inkl. b-reticulocytter, samt haptoglobin, laktat-dehydrogenase (LH) og hemoglobin (fritt hemoglobin i plasma)

Prøvetaking

  • Serum
  • Vakuumrør uten tilsetning eller vakuumrør med gel
  • Unngå langvarig stase
  • Unngå hemolyse
  • Prøven er lysfølsom, en må unngå at prøverøret utsettes for sollys og/eller står like under lysrør
  • Kan oppbevares inntil 2 døgn i romtemperatur

Feilkilder

  • Hemolyse i prøven kan gi for lave verdier
  • Langvarig eksponering av en prøve for lys medfører falsk lave verdier

Vurdering av unormalt prøvesvar

  • Hyperbilirubinemi kan ses ved et utall forskjellige tilstander3
  • Se artikkelen om ikterus for en klinisk rettet oversikt

Årsaker til hyperbilirubinemi etter patogenese3-4

  • Økt produksjon, f.eks. ved hemolytisk anemi, ineffektiv erytropoiese (makrocytær anemi) og resorpsjon av større hematomer. Dette er prehepatiske årsaker, og bilirubin er derfor ukonjugert og bundet til albumin
  • Nedsatt opptak eller binding av bilirubin i hepatocytter, som f.eks. ses ved Gilberts syndrom (se nedenfor). Bilirubinet i plasma er ukonjugert
  • Nedsatt glukuronidering av bilirubin i hepatocytter, som ses ved Gilberts og især ved Crigler-Najjars syndrom (se nedenfor). Bilirubinet i plasma er ukonjugert
  • Nedsatt transport av glukuronidert bilirubin fra hepatocytter til gallen, som ses ved de fleste akutte og kroniske leversykdommer, inklusive infiltrerende prosesser. Det medfører et ’back-flow’ av konjugert (glukuronidert) bilirubin til blodet
  • Hel eller delvis obstruksjon av de intra- eller ekstrahepatiske galleveier (kolestase), som f.eks. ses ved gallesten, skleroserende kolangitt og kreft i caput pancreatis. Det medfører også et ’back-flow’ av konjugert bilirubin til blodet

Årsaker til hyperbilirubinemi etter hyppighet i forskjellige aldersgrupper5

  • Nyfødte (se også artikkelen om gulsott hos nyfødte)
    • Skyldes hyppigst økt hemolyse kombinert med en relativt lav konjugeringsaktivitet, dvs. "fysiologisk ikterus" som ses hos 50-80% av alle nyfødte i de første ukene, og især blant premature
    • Glukuronidase i morsmelk4 kan i noen tilfeller medføre hyperbilirubinemi, og spesifikke årsaker kan være blodtype-uforlikelighet, virale eller bakterielle infeksjoner, ekstrahepatisk galleveisatresi og forskjellige metabolske defekter
  • Barn og unge
    • Oftest Gilberts syndrom, eller akutt virushepatitt
  • Middelaldrende
    • Oftest alkoholisk eller ikke-alkoholisk cirrhose, kronisk hepatitt B eller C, gallesten eller medikamentelt utløst leverpåvirkning
  • Eldre
    • Oftest ekstrahepatisk galleveisokklusjon (som følge av stein eller malign sykdom), eller leverpåvirkning på grunn av metastaser eller hjertesvikt

Årsaker til hyperbilirubinemi etter alvorlighetsgrad3

  • Betydelig hyperbilirubinemi (over 250 μmol/L hos voksne)
    • Kan ses ved akutt hepatitt B, sjeldnere ved hepatitt A og C, ved utbredte toksiske eller iske­miske leverskader, ved intra- eller ekstrahepatisk kolestase, samt i noen tilfeller av HELLP-syndromet hos gravide
    • Bilirubinet er overveiende konjugert, men ved uttalt leverpåvirkning ses også stigning i konsentrasjonen av ukonjugert bilirubin
    • Verdier over 700 µmol/L tyder på en hepatisk, snarere enn en pre- eller posthepatisk årsak
  • Mere moderat hyperbilirubinemi (60 til 250 μmol/L hos voksne)
    • Ses ved hemolytisk anemi, autoimmun hepatitt og infeksjoner med ikke-hepatotrofe vira (f.eks. cytomegalovirus), ved kronisk hepatitt, levercirrhose og graviditetsbetinget leverpåvirkning
  • Lett hyperbilirubinemi (opptil 60 μmol/L)
    • Kan ha mange forskjellige årsaker, f.eks. kronisk hemolyse, medikamentelle leverpåvirkninger (inkl. p-piller), staselever (høyresidig hjertesvikt), alkoholisme, makrocytær anemi og visse genetiske tilstander (se nedenfor)

Årsaker til langvarig eller temporær hyperbilirubinemi uten kliniske symptomer eller påviselig årsak

  • En påfallende langvarig hyperbilirubinemi etter et sykdomsforløp (f.eks. hepatitt) kan skyldes, at det er dannet mye bilirubin-albumin, som har en halveringstid på ca. 20 daget (akkurat som albumin)3
  • Det finnes en håndfull benigne syndromer som medfører midlertidig eller kronisk forhøyet bilirubin (se nedenfor)

Genetiske årsaker til hyperbilirubinemi (syndromer)4,6

  • Gilberts syndrom (Gilbert-Meulengrachts syndrom)
    • En ganske hyppig benign tilstand som skyldes en genetisk betinget lav aktivitet av UDP-glukuronyl-transferase
    • Den viser seg som fluktuerende, lett hyper­biliru­binemi (25–50 μmol/L), som kan forverres ved faste og i forbindelse med feber
    • Alle andre leverprøver er helt normale, men personene er f.eks. mere sensitive for forgiftninger med paracetamol, som også metaboliseres ved glukuronidering
  • Crigler-Najjars syndrom
    • Type I er en sjelden tilstand med totalt fravær av UDP-glukuronyl-transferase
    • De fleste pasienter dør av hjerne­ska­de (kernicterus) i løpet av det første leveåret, med mindre de blir levertransplantert
    • Type II er assosiert med nedsatt enzymaktivitet og manifesterer seg først med hyperbilirubinemi (90-350 μmol/L) omkring puberteten
  • Lucey-Driscolls syndrom
    • Skyldes forekomsten av et antistoff hos nyfødte som hemmer konjugeringen av bilirubin, og som medfører lett hyperbilirubinemi i de første 2-3 ukene
  • Dubin-Johnsons syndrom
    • En benign tilstand som skyldes nedsatt ekskresjonshastighet av bilirubin til gallen
    • Tilstanden manifesterer seg først i ungdomsårene, og medfører vekslende, lett hyperbilirubinemi (30–80 μmol/L), hvorav ca. 50% er konjugert
    • Det kan oppstå uspesifikke kliniske symptomer (f.eks. tretthet, anoreksi), og hyperbilirubinemien kan f.eks. forverres etter alkoholinntak og under menstruasjon
  • Rotors syndrom
    • En benign tilstand som også skyldes nedsatt ekskresjonshastighet av bilirubin til gallen, og som medfører lett til moderat konjugert hyperbilirubinemi (typisk under 85 μmol/L)

Normale eller lave verdier av bilirubin

  • Normale verdier utelukker ikke sykdom, men den negative prediktive verdi er antagelig ganske høy
  • Lave verdier kan ses ved anemi med nedsatt hemoglobinomsetning7

Kilder

Referanser

  1. Urdal P, Brun A, Åsberg A (red.). Brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. ALP isoenzymer, serum . Sist oppdatert 26.11.2008.
  2. The Nordic Reference Interval Project 2000: Recommended reference intervals for 25 common biochemical properties. Scand J Clin Lab Invest. 2004; 64: 271-84. PubMed
  3. Thomas L (ed.). Clinical laboratory diagnostics. Use and assessment of clinical laboratory results. Frankfurt am Main: TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, 1998.
  4. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE (eds.). Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics. St. Louis, Missouri: Elsevier Saunders, 2006.
  5. Vilstrup H, Ott P, Ring-Larsen H. Lever- og galdevejssygdomme. I: Schaffalitzky de Muckadell O, Haunsø S, Vilstrup H, red. Medicinsk Kompendium. 17 udg. København: Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck A/S; 2009. p. 1678-761.
  6. Fabris L, Cadamuro M, Okolicsanyi L. The patient presenting with isolated hyperbilirubinemia. Dig Liver Dis 2009; 41: 375-81. PubMed
  7. Lyngbye J, Kjær A, Ladefoged SA, Nissen PH. Lyngyes laboratoriemedicin. 2 udg. København: Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck A/S; 2010.

Fagmedarbeidere

  • Geir Thue, spesialist i alllmennmedisin, dr. med. NOKLUS og Oasen Legesenter, Bergen

Tidligere fagmedarbeidere

  • Sverre Sandberg, overlege ved Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland Sykehus og professor i allmennmedisin, Seksjon for allmennmedisin, Universitetet i Bergen

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.