Alkaliske fosfataser, ALP

Definisjon

  • ALP, forkortelse for alkaliske fosfataser, målt som enheter (units) av deres totale katalytiske aktivitet per liter (U/L)
  • Alkaliske fosfataser finnes i mange celler, bl.a. i kar-endotel, tynntarmens slimhinne, nyretubuli, leverceller, i skjelett (osteoblaster) og i placenta (trofoblaster)1
  • Enzymene katalyserer spalting av fosforsyreestere
  • Enzymenes naturlige funksjon er ukjent
  • Det aller meste av den alkaliske fosfataseaktiviteten som finnes i plasma, skyldes lever- og skjelett-isoformene
    • Hos barn og ungdom er aktiviteten av skjelett-isoformen høyere enn hos voksne
    • I voksen alder bidrar skjelett- og lever-isoformene med omtrent like mye til den totale aktiviteten i plasma
  • Ved kolestase øker syntesen av alkalisk fosfatase i leverceller som ligger inntil gallegangene, og noe av denne enzymmengden kommer over i blodet

Isoenzymer

  • De alkaliske fosfataser er en rekke membranbundne isoenzymer, som dels kodes fra forskjellige gener og dels dannes ved differensiert glykosylering i forskjellige vev2-3
  • Det er påvist flere isoenzymer, de fire viktigste er uspesifikk, tarm-, placenta- og placentalignende alkaliske fosfataser
    • Det uspesifikke isoenzymet har tre isoformer, lever-, skjelett- og nyre-alkaliske fosfataser
  • De viktigste kilder til alkalisk fosfatase i plasma er:
    • Hepatocytter, som især overproduserer og frigir enzymet ved obstruksjon av galleveiene
    • Osteoblaster, som produserer og frigir enzymet som ledd i beinsyntese, både fysiologisk og patologisk aktivitet
    • Tynntarmsepitel, som produserer mye enzym, men som vanligvis bidrar lite til aktiviteten i plasma, fordi enzymet blir fanget opp i leveren
    • Placenta, der produksjonen stiger i forløpet av en graviditet
    • Andre: Enzymet finnes også i og nyrer og germinalceller, som normalt ikke bidrar til aktiviteten i plasma, men som kan gjøre det ved kreft. Dessuten forekommer ektopisk produksjon av især placentale isoenzymer ved forskjellige kreftformer
  • I enkeltstående tilfeller av høye s-ALP, der s-GT er normal og man ikke har mistanke om beinsykdom, kan isoenzym-undersøkelse være av verdi for å finne årsaken til den høye verdien av s-ALP
  • Metoden som brukes, er basert på elektroforetisk separasjon av ulike ALP former

Referanseområde

Uspesifikk ALP

  • Det kan være forskjeller i de angitte intervaller fra laboratorium til laboratorium, avhengig av de anvendte målemetoder
  • Nedenstående verdier for voksne gjelder for den såkalte IFCC-metode ved 37 °C og er basert på resultatene fra en stor nordisk undersøkelse4
  • Samme verdier for kvinner og menn over 18 år: 35-105 U/L
  • Hos gravide
    • På grunn av placentalt isoenzym stiger verdiene hos gravide fra omkring 20. uke og når et nivå på 110-370 U/L ved fødselen5, for deretter å falle til normalt nivå i den følgende uken5-6
  • På grunn av beinspesifikt isoenzym er normalområdene for barn og unge i vekst betydelig høyere enn for voksne. Nedenstående verdier er sammenfattet fra flere kilder2,6-7 og er kun veiledende:
    • Under 1 uke: 50-300 U/L
    • 1 uke - 1 år: 80-400 U/L
    • 1-6 år: 100-350 U/L
    • 7-9 år: 70-330 U/L
    • 10-12 år: 100-500 U/L
    • 13-15 år
      • Gutter: 180-450 U/L
      • Jenter: 90-250 U/L
    • 16-18 år
      • Gutter: 60-200 U/L
      • Jenter: 50-120 U/L

Isoenzymer

  • Referanseområdene er etablert av reagensprodusenten og kan således variere med reagens/produsent
  • Hos voksne bidrar isoenzymene fra lever og ben hver med omkring halvdelen av den totale aktivitet, men omkring 10% kan komme fra isoenzymer i tarmen
  • Hos gravide ses en stor fraksjon av placentalt isoenzym
  • Hos barn og unge er isoenzymet fra benvev helt dominerende
  • Ved elektroforese kan ALP isoenzymer og isoformer fra lever, beinvev, tarm og placenta skilles fra hverandre og påvises. I tillegg kan diverse unormale, kreftassosierte isoenzymer (Regan, Kasahara, Nagao) påvises

Aktuelle indikasjoner

Uspesifikk ALP

  • Mistanke om skjelettsykdom med økt osteoblastaktivitet
  • Utredning av pasienter med uspesifikke symptomer, særlig ved mistanke om leversykdom eller kreft
  • Diagnostikk og oppfølging av leversykdommer, særlig ved mistanke om kolestase
    • ALAT og GT er ofte tilstrekkelig ved denne problemstillingen

Isoenzymer

  • Bestemmelse av iso-enzymer gjøres sjelden - ta ev. kontakt med lokalt laboratorium dersom det er aktuelt
  • Høy s-ALP av ukjent årsak der det er av klinisk betydning å finne årsaken
  • Hvis s-ALP er normal, utføres ikke analysen

Prøvetaking

  • Det er vanligvis ikke nødvendig at pasienten faster før prøvetakningen, men det bør f.eks. overveies ved kontroll av lett forhøyede verdier, da postprandiale økninger med 25-50 U/L kan ses2,6
  • Serum. Vakuumrør uten tilsetning eller vakuumrør med gel. Unngå langvarig stase

Feilkilder

  • Langvarig bruk av venøs stase i forbindelse med prøvetaking kan øke alkaliske fosfataser med opp til 50 U/l
  • Halveringstiden for alkaliske fosfataser i plasma er ca. 2 døgn for lever- og skjelett-isoformene, og ca. 7 døgn for placenta-alkalisk fosfatase. Tarm-alkalisk fosfatase er meget ustabil, og har en halveringstid på mindre enn 5 timer
  • Kritisk differanse
    • Oppgis til 18%
    • Det vil si at avvik lik eller større enn 18% mellom to målinger betegner en forskjell som med stor sannsynlighet er reell

Vurdering av unormalt prøvesvar

Uspesifikk ALP

  • Det er i noen sammenhenger en fordel å bestille ALP og GT (gamma-glutamyltransferase) samtidig
  • Hvis ALP er forhøyet, men GT er normal, så peker det på en ikke-hepatisk årsak til forhøyet alkalisk fosfatase, f.eks. beinsykdom
  • Hvis både ALP og GT er forhøyet, så tyder det på en hepatisk årsak, f.eks. galleveisobstruksjon

Generelt

  • ALP stiger til dels betydelig under graviditet
  • ALP kan øke med opp til 50 U/l 2 timer etter fettrike måltider

Svært høye verdier

  • Mer enn 4 ganger øvre referansegrense
    • Kolestase, ekstrahepatisk og intrahepatisk
    • Pagets sykdom
    • Avansert rakitt
    • Utbredte osteoblastiske metastaser (f.eks. fra prostatakreft)

Verdier opp til 4 ganger over øvre referansegrense

  • Sykdommer med ekstrahepatisk kolestase, f.eks. gallesten, kolangitt og pankreaskreft8
    • Verdiene har en tendens til å være høyere ved tilstander med ekstrahepatisk kolestase enn ved intrahepatiske, og er høyere jo mere komplett obstruksjonen er3
  • Leversykdommer med intrahepatisk kole­stase, f.eks. primær biliær cirrose og primær skleroserende kolangitt8
  • Utbredt infilterende sykdom i leveren, f.eks. ved amyloidose, sarkoidose, lymfom eller leverkreft
  • Osteitis deformans (Pagets syndrom), hvor nivået både avspeiler utbredelsen og aktiviteten av sykdommen
  • Osteoma­laci og ra­kitt ved uttalt D-vitamin-mangel
  • Utbredte beinmetastaser med dominerende osteoblastisk aktivitet, f.eks. ved prostatakreft
  • Osteogent sarkom

Moderat forhøyede verdier (2-4 ganger øvre referansegrense)

  • Akutt og kronisk infeksiøs hepatitt, alkoholisk hepatitt, steatose og chirrose (oftest kun opptil 2 ganger øvre referansegrense)
  • Intrahepatisk kolestase under graviditet (høyere verdier kan ses; husk at høye verdier er helt normalt hos gravide)
  • Medikamentindusert leverpåvirkning
  • Infilterende sykdom i leveren (se ovenfor)
  • D-vitamin-mangel i mildere former
  • Beinmetastaser med osteoblastisk aktivitet og osteogent sarkom
  • Osteodystrofi ved kronisk nyresykdom
  • Benign hyperfosfatasemi hos spedbarn og småbarn (meget forhøyede verdier kan også ses)
  • Akromegali
  • Frakturer under tilheling

Lett forhøyede verdier (opptil 2 ganger øvre referansegrense)

  • Alle de overnevnte sykdommer og tilstander i tidlige faser eller milde former, men dessuten også (men langtfra alltid) ved:
  • Bruk av p-piller (ofte kun en meget lett forhøyelse)
  • Hypertyreose
  • Revmatiske sykdommer, især revmatoid artritt og ankyloserende spondylitt (Mb. Bekhterev)
  • Ulcerøs kolitt og Crohns sykdom
  • Hyperparatyreoidisme
  • Osteoporose
  • Type II diabetes
  • Kreftformer med pro­duksjon av sjeldne vevsspesifikke isoenzymer, f.eks. ovariekreft, choriokarsinom, lungekreft, kolonkreft, Hodgkins lymfom (Regan isoenzym), seminom (Nagao isoenzym), hepatocellulært karsinom og nyrecellekarsinom (Kasahara isoenzym); høyere verdier kan ses
  • Konstant lett til moderat forhøyede verdier kan skyldes sirkulerende komplekser av enzymet, immunoglobuliner og/eller andre proteiner, eller dannelse av oligomere former ("makro-basisk fosfatase")

Lave verdier

  • Vitamin B12-mangel
  • Hypotyreose
  • Myelomatose
  • Wilsons sykdom
  • Aplastisk anemi
  • Kronisk myeloid leukemi
  • Dvergvekst
  • Familiær hypofosfatasi (en sjelden metabolsk defekt)
    • Siden tilstanden kan behandles, er det viktig å påvise den hos barn
    • På grunn av nedsatt aktivitet i alkalisk fosfatase skjer en opphopning av pyrofosfat, som hemmer benmineraliseringen og fører til dvergvekst og tap av tenner

Isoenzymer (fraksjonerte verdier)

  • Ved bedømmelse av resultatene er det tre isoformer av vev-uspesifikk ALP som vesentlig har interesse: (analysene benyttes ikke i rutinediagnostikken)
  • Leverisoform 1
    • Er den "vanlige" leverisoformen, som øker ved mange lever- og galleveislidelser fordi hepatocyttene øker syntesen
  • Leverisoform 2
    • Finnes hos friske i relativ lav konsentrasjon, det kommer fra gallegangene og øker spesielt ved gallestase
  • Beinisoformen
    • Finnes hos alle friske og øker typisk ved tilstander som medfører økt osteoblastaktivitet, både fysiologiske (økt beinvekst) og patologiske (en rekke benigne og maligne sykdommer i skjelettet)
    • Hos småbarn med forbågående hyperfosfatasemi ses økning i beinisoformen utover det som er vanlig for alderen, kombinert med økt mengde av en leverisoform som er annerledes enn de to overnevnte

Oppfølging av unormalt prøvesvar

  • Avhenger av årsaken
  • Asymptomatiske tilstander med lengrevarende lett til moderat forhøyet p-alkalisk fosfatase bør utredes9-10
  • Oppgaven kan være komplisert hos gravide11
  • Alkaliske fosfataser har en halveringstid i plasma på omkring 1 uke. Det kan derfor ses forhøyede verdier lang tid etter behandling av en galleveisobstruksjon

Kilder

Sentrale kilder og kvalitetsvurdering

  • Gerdes U, Kjeldsen HC. Basisk fosfatase. I: Lægehåndbogen. Schröeder T (red.). Sist revidert 11.10.2010
  • Brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. ALP isoenzymer, serum. Sist oppdatert 26.11.2008. www. prosedyrer.no.

Referanser

  1. Urdal P, Brun A, Åsberg A (red.). Brukerhåndbok i medisinsk biokjemi. ALP isoenzymer, serum . Sist oppdatert 26.11.2008.
  2. Thomas L (red.). Clinical laboratory diagnostics. Use and assessment of clinical laboratory results. Frankfurt am Main: TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, 1998.
  3. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE (red.). Tietz textbook of clinical chemistry and molecular diagnostics. St. Louis, Missouri: Elsevier Saunders, 2006.
  4. Rustad P, Felding P, Franzson L, Kairisto V, Lahti A, Martensson A, Hyltoft PP, Simonsson P, Steensland H, and Uldall A. The Nordic Reference Interval Project 2000: recommended reference intervals for 25 common biochemical properties. Scand J Clin Lab Invest 2004; 64: 271-284. PubMed
  5. Klajnbard A, Szecsi PB, Colov NP, Andersen MR, Jorgensen M, Bjorngaard B, et al. Laboratory reference intervals during pregnancy, delivery and the early postpartum period. Clin Chem Lab Med 2010; 48: 237-48. PubMed
  6. Lyngbye J, Kjær A, Ladefoged SA, Nissen PH. Lyngyes laboratoriemedicin. 2 udg. København: Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck A/S; 2010.
  7. Chan MK, Seiden-Long I, Aytekin M, Quinn F, Ravalico T, Ambruster D, et al. Canadian Laboratory Initiative on Pediatric Reference Interval Database (CALIPER): pediatric reference intervals for an integrated clinical chemistry and immunoassay analyzer, Abbott ARCHITECT ci8200. Clin Biochem 2009; 42: 885-91. PubMed
  8. Vilstrup H, Ott P, Ring-Larsen H. Lever- og galdevejssygdomme. I: Schaffalitzky de Muckadell O, Haunsø S, Vilstrup H, red. Medicinsk Kompendium. 17 udg. København: Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck A/S; 2009. p. 1678-761.
  9. Green RM, Flamm S. AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests. Gastroenterology 2002; 123: 1367-84. Gastroenterology
  10. Krier M, Ahmed A. The asymptomatic outpatient with abnormal liver function tests. Clin Liver Dis 2009; 13: 167-77. PubMed
  11. Jamjute P, Ahmad A, Ghosh T, Banfield P. Liver function test and pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med 2009; 22: 274-83. PubMed

Fagmedarbeidere

  • Geir Thue, spesialist i allmennmedisin, dr. med. NOKLUS og Oasen Legesenter, Bergen

Tidligere fagmedarbeidere

  • Sverre Sandberg, overlege ved Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer, Laboratorium for klinisk biokjemi, Haukeland Sykehus og professor i allmennmedisin, Seksjon for allmennmedisin, Universitetet i Bergen
  • Ulrik Gerdes, overlæge, dr. med., Klinisk Biokemisk Laboratorium, Århus Universitetshospital, Risskov
  • Hans Christian Kjeldsen, speciallæge i almen medicin, ph.d., Aarhus Universitet, afd. for almen medicin. Praktiserende læge, Århus

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.