Rituksimab

Link til infusjonsskjema

Link til: pasientinfo om rituksimab
Link til: oppdaterte pasientinformasjoner om div legemidler fra Norsk Revmatologisk forening
Link til: sykepleieprosedyre
Link til detaljert info om rituksimab på hjemmesidene til de europeiske legemiddelmyndigheten (EMA): http://ema.europa.eu

Kort om

Rituksimab (MabThera@/Rixathon® (L01X C02)) er et monoklonalt antistoff mot CD 20 på B-lymfocytter. Rituksimab er et «kimært» mus/humant monoklonalt antistoff, med human IgG1 konstant region, mens variabel region er fra mus. Antistoffet gir en eliminasjon av B-lymfocytter, men ikke plasmaceller, fordi disse ikke uttrykker CD20. Det brukes i behandling av lymfom/leukemi og en rekke autoimmune sykdommer. 
Ocrelizumab, som kommer til å bli registrert som MS-behandling i løpet av kommende år, er også et antistoff mot CD20.
Effekten på autoimmune sykdommer kommer ila 6-12 uker. Effekten på B-lymfocyttene varer ca 6 mnd. Stoffet kan gjenfinnes i kroppen i opptil et år etter siste infusjon.

Indikasjoner 

Rituksimab har godt dokumentert effekt og sikkerhet ved rheumatoid artritt, og lymfom/leukemi. Det brukes ved forskjellige autoimmune nevrologiske sykdommer (MS, NMO, myastenia gravis, CIDP, myositt, autoimmun encefalitt, vaskulitt, paraneoplastiske sykdommer, Rasmussen encefalitt, CLIPPERS mm), men dokumentasjonen for effekt er varierende. 

Effekten på autoimmune sykdommer kommer vanligvis i løpet av 1-3 måneder. Effekten på B-lymfocyttene varer omtrent 6 mnd. 

Rituximab mot MS: les mer

Kontraindikasjoner

  • Svangerskap 
  • Aktiv hepatitt B/C 
    • Pasienter med positiv hepatitt B-serologi (men ingen aktiv sykdom) skal henvises til en spesialist i leversykdommer før oppstart mtp forebygging av HBV-aktivering. (Det er vist HBV aktivering hos pasienter som er Hepatitt B overflate ag positive, og hos pasienter som er Hepatitt B kjerne ag positive, men overflate ag negative) 
  • Aktiv eller latent tuberkulose
  • Aktiv alvorlig infeksjon 
  • Alvorlig immunsvikt
  • HIV
  • Alvorlig hjertesvikt (NYHA klasse IV) eller alvorlig, ukontrollert hjertesykdom

Bivirkninger 

  • Infeksjoner (svekket immunsystem i 6 mnd)
      • Reaktivering av tuberkulose, hepatitt eller HIV
      • Infeksjon med den flåttbårne mikroben Candidatus Neoehrlichia mikurensis som gir residiverende feber evt med vaskulære komplikasjoner1
      • Andre infeksjoner (UVI, ØLI, hudinfeksjoner)
      • Progressiv multifokal leukoencefalopati (les mer om PML): svært sjelden (rammer ca 4:100 000 av de som får rituximab for RA). Så langt er det ikke rapportert om PML hos MS-pasienter behandlet med rituximab. Pasienter bør informeres om det (jfr skriftlig pasientinfo) og monitoreres jevnlig med tanke på nye nevrologiske symptomer. Det er imidlertid ikke anbefalt å screene på JCV antistoffer i serum. (Hvis slike antistoffer likevel blir påvist, er det i seg selv neppe indikasjon for å avstå fra eller seponere rituximab).
      • Ved klinisk mistanke om PML - stopp rituximab behandling og utred med MR CNS og måling av JCV DNA (PCR) i cerebrospinalvæske (CSF). CSF evt sammen med serum kan analyseres ved OUS (link til remisse ) eller UNN (link til remisse).
  • Lave immunglobuliner
  • Cytopeni (neutropeni, trombopeni, anemi)
  • Kvalme mm (se felleskatalog)
  • Infusjonsrelaterte
    • Allergiske straks-reaksjoner (protein-utløst) som kommer umiddelbart etter oppstart av infusjonen er svært sjeldne
    • Frostanfall, frysninger, blodtrykksfall og bronkospasmer som kommer etter en tid (15-60 min) er mye vanligere. Årsaken er frisetting av cytokiner ved cellenedbrytning

Graviditet og amming

  • Det foreligger så langt ikke god nok dokumentasjon på om bruk av rituksimab er trygt å bruke av hensyn til fosteret i svangerskap, men det er ikke sett fosterskadelig effekt i dyrestudier. På grunn av lang halveringstid (22 dager), er det i felleskatalogen/og EMA angitt at man ikke skal bli gravid inntil 12 måneder etter avsluttet behandling.
    • vedr MS: På Karolinska Sjukhuset i Stockholm angir de å praktisere at pasienten kan forsøke å bli gravid i fra et par måneder etter siste rituksimab-dose (professor/overlege Fredrik Piehl). I enkelttilfeller har de også behandlet pasienter med lavere dose (100 mg) MabThera under graviditeten, hos de som har fått MS-attakk under svangerskap.
  • Det er ukjent om rituksimab utskilles i morsmelk og det er ukjent om barn som ammes påvirkes av medikamentet. Det bør derfor ikke brukes under amming.

Før oppstart

  • Informer pasienten skriftlig og muntlig
  • Anamnese for tidligere infeksjonsrisiko og for infeksjoner med herpes zoster og herpes simplex
  • Blodprøver: Hb, leukocytter m diff.telling, trombocytter, SR, CRP, GT, ALAT, ASAT, ALP, kreatinin, estimert GFR, IgG, IgM, IgA, Hepatitt B serologi (hepatitt B-overflateantigen, anti-hepatitt B overflateantigen, anti-hepatitt B kjerne test, Hepatitt C serologi, HIV antistoff/antigen, Quantiferon (test på cellemediert immunitet mot mycobacterium tuberculosis)
  • Vaksinasjon bør vurderes hos eldre pasienter og pasienter med stort funksjonstap og øket risiko for alvorlige komplikasjoner: Influensa og Pneumovax (senest 4 uker før oppstart). Vaksinasjon med Pneumovax skal gjentas hvert 5. år.
  • Vaksinasjon: Influensa og Pneumovax senest 4 uker før oppstart, men avveies mot ulemper ved forsinket oppstart av behandling.
  • Seponer andre immunmodulerende midler. Normalisering av lymfocytter. Se eget kapittel om utvasking av immunmodlurende midler vd MS.

Dosering

Mangelfull evidens om optimal dosering og behandlingslengde

  • Første kur
    • Ved MS gies ofte 1000mg IV som engangsdose.
    • Ved andre autoimmune sykdommer gies ofte 1000 mg IV med 14 dagers mellomrom
  • Repeterte kurer
    • Vanlig dose ved MS: 500 mg hver 6. mnd.
    • Vanlig dose ved NMO og andre autoimmune sykdommer: 1000 mg hver 6. mnd.
  • Varighet av behandling: varierer med sykdom, se aktuelt sykdomskapittel

 

Selve kuren

  • Se infusjonsskjema og sykepleieprosedyren
  • Premedikasjon (for å hindre allergiske reaksjoner av rituxsimab): Paracetamol 1 gram x 1 po., cetrizin 10 mg x 1 po., solumedrol 125 mg x 1 iv.
  • Dosering av rituksimab: se over
  • Infusjonsrelaterte bivirkninger:
    • Allergiske straks-reaksjoner (anafylaksi) kommer umiddelbart etter oppstart av infusjonen, er svært sjeldne, og behandles etter vanlige retningslinjer
    • Cytokinfrisettingssyndrom (frostanfall, frysninger, blodtrykksfall og bronkospasmer som kommer etter en tid (15-60 min)) er relativt vanlig.
      • ved alvorlig reaksjon (dyspne, hypoksi) --> avslutt infusjonen
      • ved milde symptomer --> reduser infusjonshastigheten

Oppfølging mellom kurer

  • Klinisk og evt MR kontroll 3 mnd etter kur for å vurdere effekt. Se ellers anbefalt kontrollopplegg ved aktuell sykdom.
  • Ved nye nevrologisk symptomer, vurder PML
  • Før hver kur, og evt mellom ved infeksjonstegn: Hb, leukocytter m diff.telling, trombocytter, SR, CRP, GT, ALAT, ASAT, ALP, kreatinin, estimert GFR, urinstix
  • Infeksjoner mellom kurer: Pasienter med infeksjonstegn skal undersøkes nøye med måling av nøytrofile og immunglobuliner. Infeksjonen bør være under kontroll og nivået av nøytrofile/immunglobuliner i klar bedring, men ikke nødvendigvis normalisert før ny kur.
    Forsiktighet ved tilbakevendende infeksjoner.
  • Klinisk erfaring har vist at noen med gjentatte luftvegsinfeksjoner og lave immunglobulinnivåer kan ha effekt av gammaglobulinsubstitusjon2
  • Uforklart residiverende feber: PCR mtp den flåttbårne mikroben Candidatus Neoehrlichia mikurensis1
  • Operasjon:
    • Planlagt operasjon: bør utsettes til normalisering av B-celler (5-6 mnd etter kur).
    • Etter operasjon: behandlingen kan startes igjen 2-4 uker etter operasjon, hvis ukomplisert forløp og god tilheling.

Vaksinasjon

Vaksinasjon bør vurderes hos alle, og særlig hos eldre pasienter og pasienter med stort funksjonstap og øket risiko for alvorlige komplikasjoner: Influensa og Pneumovax (senest 4 uker før oppstart). Vaksinasjon med Pneumovax skal gjentas hvert 5. år. Ved vaksinasjon hos en pasient under rituksimab behandling anbefales vaksinasjon i tiden midt mellom to behandlinger. Levende vaksiner bør unngås hos pasienter mens de er deprivert for B-celler. Ikke-levende vaksiner kan gis, men responsraten kan være redusert.

Kilder

Fagmedarbeidere

  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

Referanser

  1. Dadgar A, Grankvist A, Wernbro L, Wennerås C. Oklar feber hos patient med MS och rituximab­behandling var neoehrlichios - Ny fästingburen infektion som är svår att diagnostisera.. Oklar feber hos patient med MS och rituximab­behandling var neoehrlichios - Ny fästingburen infektion som är svår att diagnostisera. 2017. pmid:28926079 PubMed
  2. Harboe E, Damås JK, Omdal R, Frøland SS, Sjursen H.. Risk of infection through use of selective immunomodulating drugs for rheumatoid arthritis.. Tidsskr Nor Laegeforen. 2012 ; 132: 1867-71. pmid:22986971 PubMed
  3. Bukhari M, Abernethy R, Deighton C, Ding T, Hyrich K, Lunt M, Luqmani R, Kiely P, Bosworth A, Ledingham J, Ostör A, Gadsby K, McKenna F, Finney D, Dixey J; BSR and BHPR Standards, Guidelines and Audit Working Group. BSR and BHPR guidelines on the use of rituximab in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2011; 50(12): 2311-3. pmid:21546351 PubMed
  4. Salzer J1, Svenningsson R2, Alping P2, Novakova L2, Björck A2, Fink K2, Islam-Jakobsson P2, Malmeström C2, Axelsson M2, Vågberg M2, Sundström P2, Lycke J2, Piehl F2, Svenningsson A2.. Rituximab in multiple sclerosis: A retrospective observational study on safety and efficacy.. Neurology. 2016 Oct 19 . pmid:27760868 PubMed
  5. Fyfe I.. In the news: Treatment guidelines and positive trials at ECTRIMS.. Nat Rev Neurol. 2016 Nov;12(11):614 . pmid:27713489 PubMed
  6. Alping P, Frisell T, Novakova L, Islam-Jakobsson P, Salzer J, Björck A, Axelsson M, Malmeström C, Fink K, Lycke J, Svenningsson A, Piehl F.. Rituximab versus fingolimod after natalizumab in multiple sclerosis patients.. Ann Neurol. 2016 Jun;79(6):950-8 . pmid: 27038238 PubMed
  7. Greenberg BM1, Graves D, Remington G, Hardeman P, Mann M, Karandikar N, Stuve O, Monson N, Frohman E.. Rituximab dosing and monitoring strategies in neuromyelitis optica patients: creating strategies for therapeutic success. Mult Scler. 2012; 18(7):: 1022-. pmid:22261118 PubMed

 


På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.