Rituximab (MabThera) ved MS

Kort om

Rituksimab (MabThera® /Rixathon®(L01X C02)) er et antistoff mot CD20. (Ocrelizumab, som kommer til å bli registrert som MS-behandling i løpet av kommende år, er også et antistoff mot CD20). 

Rituksimab er et «kimært» mus/humant monoklonalt antistoff, med human IgG1 konstant region, mens variabel region er fra mus. Antistoffet gir en eliminasjon av B-lymfocytter, men ikke plasmaceller, fordi disse ikke uttrykker CD20.

Informasjonsmateriell

Link til: infusjonsskjema
Link til: pasientinfo om rituximab
Link til: oppdaterte pasientinformasjoner om div legemidler fra Norsk Revmatologisk forening
Link til: sykepleieprosedyre
Link til detaljert info om MabThera på hjemmesidene til de europeiske legemiddelmyndigheten (EMA): http://ema.europa.eu

Effekt

Kliniske studier på MS

Rituksimab er prøvd ut i en fase 2-studie mot placebo ved RRMS over 48 uker1. I denne studien ble 68 pasienter behandlet med rituksimab og 35 pasienter med placebo. Andelen av pasienter med MS-attakk var signifikant lavere ved behandling med rituksimab (20 vs. 40 % etter 48 uker). Antallet kontrastreduserende lesjoner ble redusert med 91 %.

Ved PPMS ble det gjort en studie publisert i 20092, hvor 439 MS-pasienter ble behandlet med rituksimab eller placebo. Tid til bekreftet sykdomsprogresjon, som var primærmålet, var ikke signifikant forskjellig mellom gruppene, men hos pasienter under 51 år (HR 0.52) og pasienter med kontrastladende lesjoner (HR 0.41), eller hos de med begge underelementer (HR 0.33) var det en signifikant behandlingseffekt med rituksimab vs. placebo.

Observasjonsstudier på MS

I Sverige får mer enn 2500 MS-pasienter behandling med rituksimab. Dette til tross for at det ikke er gjort fase 3-studier, og at rituksimab ikke er registrert som MS-medisin i Europa. Patentet på rituksimab gikk ut høsten 2016. Dermed kommer legemiddelselskaper ikke til å gå videre med fase 3-studier for MS-behandling med dette medikamentet. Svenske behandlingsmiljøer har publisert data på behandlingseffekten av rituksimab i fire nylige observasjonsstudier:

I én studie undersøkte de forløpet hos MS-pasienter, blant annet 557 pasienter med attakkpreget MS (RRMS) behandlet med rituksimab, som ble fulgt i gjennomsnitt i litt mindre enn 2 år3. Hos RRMS-pasientene som var behandlet med rituksimab var forekomsten av MS-attakker svært lav, den svarte til et gjennomsnitt på omtrent ett MS-attakk hvert 23. år. Dette er lavt, også sammenlignet med hva som er rapportert for registrerte andrelinjebehandlinger. Imidlertid er det vanskelig å kunne sammenligne, fordi det vil være forskjeller på pasientmaterialet i studiene. 3.6 % av RRMS-pasientene sluttet med rituksimab-behandling på grunn av bivirkning eller sykdomsaktivitet. Forekomsten av kontrastladende lesjoner falt betydelig fra ca. 3 måneder etter igangsatt behandling, og var vedvarende lav etter dette3.
I en annen studie ble 75 pasienter med klinisk stabil attakkpreget MS (RRMS) som sto på førstelinjebehandling (Copaxone eller interferon) satt over på behandling med rituksimab4. Gjennomsnittlig årlig antall nye MR-høysignalområder var 0.28 mens de sto på førstelinjebehandling. I løpet av første behandlingsåret med rituksimab, ble gjennomsnittlig antall nye MR-høysignalområder redusert til 0.01.
Behandlingseffekt og bivirkninger av behandling med rituksimab eller fingolimod (Gilenya) ble registrert hos pasienter som måtte slutte med natalizumab (Tysabri)-behandling fordi de var blitt JC-virus antistoff positive5. De første 1.5 år etter medikamentbytte fikk 17.6 % av pasientene som ble behandlet med Gilenya og 1.8 % av pasientene behandlet med rituksimab et MS-attakk. Bivirkninger ble rapportert hyppigere ved behandling med Gilenya enn med rituksimab. I en registerstudie av behandlingseffekt hos MS-pasienter behandlet med rituksimab, målt mot en «matchet» populasjon av pasienter behandlet med interferon beta eller glatirameracetat, var behandling med rituksimab assosiert med en 87 % lavere årlig MS-attakkrate6.

Ocrelizumab, et annet CD20 antistoff, har vist positiv effekt i en stor fase 3-studie ved PPMS7, og i to store fase-3 studier ved RRMS8. Ocrelizumab er nå godkjent av FDA som legemiddel mot RRMS og PPMS i USA

Konklusjon

Alt i alt er dette data som tyder på at rituksimab kan ha en like god, eller bedre behandlingseffekt enn ulike "andrelinjemedikamenter" mot RRMS, og en akseptabel risiko for bivirkninger. Det er fortsatt behov for mer dokumentasjon på dette, og det pågår flere studier i Sverige.

Indikasjon

Rituksimab er indisert i behandling av lymfom/leukemi, revmatoid artritt og granulomatose. Det brukes mot en rekke autoimmune sykdommer. Effekten på autoimmune sykdommer kommer vanligvis i løpet av 1-3 måneder. Effekten på B-lymfocyttene varer omtrent 6 mnd.

Rituksimab brukes ved forskjellige autoimmune nevrologiske sykdommer (MS, NMO, myastenia gravis, CIDP, myositt, autoimmun encefalitt, vaskulitt, paraneoplastiske sykdommer, Rasmussen encefalitt, CLIPPERS mm). Dokumentasjonen for effekt ved disse sykdommene er varierende.

Undergrupper av MS-pasienter hvor rituksimab kan være særlig aktuelt

 

  • Pasienter som skifter fra Tysabri til annen behandling fordi de har blitt JCV-positiv5
  • Pasienter hvor man er usikker på om det foreligger en NMO/NMOSD eller MS (overvekt av nervus opticus og medullær affeksjon).
  • Pasienter med dårlig compliance og/eller uakseptable bivirkninger på annen behandling.
  • Pasienter med PPMS og fortsatt tegn til inflammatorisk aktivitet (kontrastladende lesjoner eller nye T2-lesjoner)2

Kontraindikasjoner

  • Aktiv hepatitt B/C
  • Aktiv eller latent tuberkulose
  • HIV
  • Aktiv alvorlig infeksjon
  • Alvorlig immunsvikt
  • Overfølsomhet for preparatet
  • Pasienter med positiv hepatitt B-serologi (men ingen aktiv sykdom) skal henvises til en spesialist i leversykdommer før oppstart mtp forebygging av HBV-aktivering. (Det er vist HBV aktivering hos pasienter som er Hepatitt B overflate ag positive, og hos pasienter som er Hepatitt B kjerne ag positive, men overflate ag negative).
  • Alvorlig hjertesvikt (NYHA klasse IV) eller alvorlig, ukontrollert hjertesykdom».

Bivirkninger

  • •Infeksjoner
    • Reaktivering av tuberkulose, hepatitt eller HIV
    • Andre infeksjoner (UVI, ØLI, hudinfeksjoner)
    • Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) svært sjelden (rammer ca. 1/25 000 av de som får rituksimab for RA). Så langt er det ikke rapportert om PML hos MS-pasienter behandlet med Rituksimab. Pasienter bør informeres om PML og monitoreres jevnlig med tanke på nye nevrologiske symptomer. Det er imidlertid ikke anbefalt å screene på JCV antistoffer i serum. (Hvis slike antistoffer likevel blir påvist, er det i seg selv neppe indikasjon for å avstå fra eller seponere rituksimab). Ved klinisk mistanke om PML - stopp rituksimab-behandling og utred med MR CNS og måling av JCV DNA (PCR) i cerebrospinalvæske (CSF). CSF evt sammen med serum kan analyseres ved OUS (link til remisse) eller UNN (link til remisse).
  • Lave immunglobuliner
  • Cytopeni (neutropeni, trombopeni, anemi)
  • Kvalme mm (se felleskatalog)
  • Infusjonsrelaterte (stort sett milde, særlig ved adekvat premedikasjon)
    • Allergiske straks-reaksjoner (protein-utløst) som kommer umiddelbart etter oppstart av infusjonen er svært sjeldne.
    • Frostanfall, frysninger, blodtrykksfall og bronkospasmer som kommer etter en tid (15-60 min) kan forekomme. Årsaken er frisetting av cytokiner ved cellenedbrytning.

Vaksinasjon

 Evt. vaksinasjon bør være fullført minst 4 uker før første rituximabinfusjon. Ved vaksinasjon hos en pasient under rituximabbehandling anbefales vaksinasjon i tiden midt mellom to behandlinger. Levende vaksiner bør unngås hos pasienter mens de er deprivert for B-celler. Ikke-levende vaksiner kan gis, men responsraten kan være redusert

Graviditet og amming

Det foreligger så langt ikke god nok dokumentasjon på om bruk av rituksimab er trygt å bruke av hensyn til fosteret i svangerskap, men det er ikke sett fosterskadelig effekt i dyrestudier. På grunn av lang halveringstid (22 dager), er det i felleskatalogen angitt at man ikke skal bli gravid inntil 12 måneder etter avsluttet behandling. På Karolinska Sjukhuset i Stockholm angir de å praktisere at pasienten kan forsøke å bli gravid i fra et par måneder etter siste rituksimab-dose (professor/overlege Fredrik Piehl). I enkelttilfeller har de også behandlet pasienter med lavere dose (100 mg) MabThera under graviditeten, hos de som har fått MS-attakk under svangerskap.

Det er ukjent om rituksimab utskilles i morsmelk og det er ukjent om barn som ammes påvirkes av medikamentet. Det bør derfor ikke brukes under amming.

Før oppstart

  • Informer pasienten skriftlig og muntlig
  • Anamnese for tidligere infeksjonsrisiko og for infeksjoner med herpes zoster og herpes simplex
  • Blodprøver: Hb, leukocytter m diff.telling, trombocytter, SR, CRP, GT, ALAT, ASAT, ALP, kreatinin, estimert GFR, IgG, IgM, IgA, Hepatitt B serologi (hepatitt B-overflateantigen, anti-hepatitt B overflateantigen, anti-hepatitt B kjerne test, Hepatitt C serologi, HIV antistoff/antigen, Quantiferon (test på cellemediert immunitet mot mycobacterium tuberculose)
  • Vaksinasjon bør vurderes hos eldre pasienter og pasienter med stort funksjonstap og øket risiko for alvorlige komplikasjoner: Influensa og Pneumovax (senest 4 uker før oppstart). Vaksinasjon med Pneumovax skal gjentas hvert 5. år.
  • Seponer andre immunmodulerende midler. Normalisering av lymfocytter. Se eget kapittel om utvasking av immunmodulerende midler ved MS

Dosering

Mangelfull evidens om optimal dosering. Ved MS brukes vanligvis følgende dosering:

  • Første kur:
    • Premedikasjon (for å hindre allergiske reaksjoner av rituksimab): Paracetamol 1 gram x 1 po., cetrizin 10 mg x 1 po., solumedrol 125 mg x 1 iv.
    • Vanligvis 1000mg IV som engangsdose.
  • Repeterte kurer:
    • Vanlig dose ved MS: 500 mg hver 6. mnd
    • Vanlig dose ved NMO/encefalitt: 1000 mg hver 6. mnd.

Selve kuren

Se infusjonsskjema og prakstisk info

Oppfølging mellom kurer

  • Klinisk og MR-kontroll 3 mnd. etter kur for å vurdere effekt.
  • Halvårige kontroller etter dette i forbindelse med infusjon med rituksimab
  • Årlige MR-kontroller
  • Ved nye nevrologisk symptomer, vurder PML
  • Før hver kur, og evt. mellom ved infeksjonstegn: Hb, leukocytter m diff.telling, trombocytter, SR, CRP, GT, ALAT, ASAT, ALP, kreatinin, estimert GFR, urinstix
  • Infeksjoner mellom kurer: Pasienter med infeksjonstegn skal undersøkes nøye med måling av nøytrofile og immunglobuliner. Infeksjonen bør være under kontroll og nivået av nøytrofile/immunglobuliner i klar bedring, men ikke nødvendigvis normalisert før ny kur. 
    Forsiktighet ved tilbakevendende infeksjoner.
  • Klinisk erfaring har vist at noen med gjentatte luftvegsinfeksjoner og lave immunglobulinnivåer kan ha effekt av gammaglobulinsubstitusjon
  • Operasjon: Pasienter kan gjennomgå kirurgiske prosedyrer under behandling med rituksimab, men operatør må informeres om behandlingen og ta nødvendige forholdsregler (lav terskel for antibiotikaprofylakse)

 

Kilder

Fagmedarbeidere

  • Lars Bøe, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Øyvind Thorkildsen, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi professor dr med

Referanser

  1. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL et al. B-cell depletion with rituksimab in relapsing-remitting multiple sclerosis. N Engl J Med.2008 Feb 14;358(7):676-88. pmid:18272891 PubMed
  2. Hawker K, O'Connor P, Freedman MS, Calabresi PA, Antel J, Simon J, Hauser S, Waubant E, Vollmer T, Panitch H, Zhang J, Chin P, Smith CH; OLYMPUS trial group. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol. 2009 Oct;66(4):460-71. pmid:19847908 PubMed
  3. Salzer J, Svenningsson R, Alping P et al. Rituksimab in multiple sclerosis: A retrospective observational study on safety and efficacy. Neurology. 2016 Nov 15;87(20):2074-2081. pmid:27760868 PubMed
  4. de Flon P, Gunnarsson M, Laurell K et al. Reduced inflammation in relapsing-remitting multiple sclerosis after therapy switch to rituksimab. Neurology. 2016 Jul 12;87(2):141-7. pmid:27316241 PubMed
  5. Alping P, Frisell T, Novakova L et al. Rituksimab versus fingolimod after natalizumab in multiple sclerosis patients. Ann Neurol. 2016 Jun;79(6):950-8. pmid:27038238 PubMed
  6. Spelman T, Frisell T, Piehl F, Hillert J. Comparative effectiveness of rituksimab relative to IFN-β or glatiramer acetate in relapsing-remitting MS from the Swedish MS registry. Mult Scler 2017 Jun 1:1352458517713668. Epub ahead of print. pmid: 28649912 PubMed
  7. Montalban X, Hauser SL, Kappos L et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):209-220. pmid:28002688 PubMed
  8. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan19;376(3):221-234. pmid:28002679 PubMed

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.