Mitoksantron

Link til SPC
Link til kurskjema
Link til Kroppsoverflateskjema
Link til pasientinformasjon og varselskort til pasienter om hjerteproblemer og AML
Link til hvordan bruke proBNP som kontrollmarkør på hjertesvikt

Kort om

Motoksantron er et cytostatikum som gis intravenøst. Det har ikke godkjent indikasjon i Norge for behandling av MS. Preparatet har imidlertid denne indikasjonen godkjent i USA og flere europeiske land, og brukes i særlige tilfeller i Norge, når andre medikamenter med godkjent indikasjon ikke gir tilstrekkelig effekt. Ansvaret forbundet med slik bruk utenfor godkjent indikasjon (”off-label”) ligger hos behandlende lege. Slik behandling reiser særlige krav til indikasjonsstilling, at pasienten får utfyllende informasjon ved oppstart av behandling og til systematisk oppfølging og kontroll. Pasienten skal gi sitt samtykke før behandlingen starter, og dette journalføres.

Placebo kontrollerte studier har vist at mitoksantron reduserer attakkrate med opp i mot 70% og reduserer progresjon av funksjonssvikt. Det er også vist effekt på sekundær progressiv MS1. Mitoksantron-behandling har potensielt alvorlige bivirkninger (leukemi og hjertesvikt) som begrenser behandlingstiden og krever systematisk oppfølging og vurdering av effekt.

Indikasjoner

Mitoxantron har ikke godkjent indikasjon i Norge for behandling av MS. Preparatet kan imidlertid etter nøye vurderinger brukes i særskilte tilfeller

  • Pasienter med svært aktiv attakkvis MS (RRMS) med hyppige attakker til tross for behandling med første- og andrelinjebehandling
  • Pasienter med svært aktiv og rask utvikling av sekundær progressiv MS med fortsatt kliniske eller subkliniske (MR) holdepunkter for inflammatorisk sykdomsaktivitet 
  • Mitoxantron er ikke indisert ved klinisk isolert syndrom – CIS.
  • Mitoxantron er ikke indisert ved sekundær progressiv (SPMS) uten inflammatorisk aktivitet eller ved primær progressiv MS (PPMS).

Kontraindikasjoner

  • Hjertesykdom
  • Baseline venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på < 50%
  • Leukopeni (leukocyttall < 3, neutrofile < 1,5)
  • Kreft
  • Høye leverenzymer
  • Tidligere behandling med antracycliner
  • Allergisk reaksjon på Novantrone
  • Graviditet

Bivirkninger (ved MS doser)

  • Vanlige:
    • Forbigående leukopeni (utsett kur)
    • Forbigående kvalme, fatigue og håravfall (lettgradig)
    • Forbigående blå – grønn misfarget urin
    • Menstruasjonsforstyrrelser/amenore/infertilitet (kan bli permanent)
  • Sjeldne:
    • Trombocytopeni, anemi, høye leverenzymer (utsett kur)
    • Hjerteaffeksjon: liten fare hvis kumulativ dose holdes under 100 mg/m2 (ca 2 %), men det finnes rapporter om hjerteaffeksjon etter få doser og forsinket affeksjon flere år etter avsluttet kur. Risikoen kan muligens reduseres ved langsom infusjon. Minimum 30 minutters infusjonstid anbefales. Noen anbefaler oppfølgning med årlig ekkokardiografi i 5 år etter avsluttet behandling. 
    • tidligere behandling med antracycliner elleer
    • Akutt leukemi (AML) - (0.3-0.8%) Noen anbefaler kontroll av leukocytter med differensialtelling hver 6. mnd i opptil 5 år etter avsluttet behandling for å avdekke evt utvikling av leukemi
    • Colorectal cancer: det er rapportert økt risiko2
    • Novantrone er teratogent, og kan gi infertilitet.
    • Novantrone er vevstoksisk og kan gi nekrose ved ekstravasjon.

Dosering

Mitoksantron gis som intravenøs infusjon over minimum 30 minutter, vanligvis 10-12 mg/m2 kroppsoverflate hver tredje måned. Ved stabilisering av sykdom reduseres dosen gradvis ned til 5 mg/m2 hver tredje måned. Alternativt gis det innledningsvis en induksjonsbehandling 10-12 mg/m2 månedlig de første tre månedene og deretter redusert dose ned mot 5 mg/m2 hver tredje måned. Ved gjennombrudd av sykdomsaktivitet kan dosen igjen økes opp mot 10-12 mg/m2. Maksimal kumulativ dose er 120-140 mg/m2 kroppsoverflate, tilsvarende 2-3 års behandlingstid. Dose over 100 mg/m2 kroppsoverflate bør kun gis til pasienter med sikker effekt.

Før oppstart

  • Diskuter og dokumenter indikasjon og registrer EDSS i journal
  • Gi informasjon til pasient om virkning og bivirkning, håndtering av kroppsvæsker, og at behandling er utenom indikasjon i Norge (muntlig og skriftlig)
  • Gi informasjon om seponering av første og andrelinjebehandling for MS
    • 3-6 mnd utvaskperiode for fingolimod og natalizumab
  • Informasjon om at mitoxantron er teratogent, og svangerskap må utelukkes før hver kur hos fertile kvinner. Kvinner må informeres om muligheter for menstruasjonsforstyrrelser/amenore som kan bli permanent. Menn bør informeres om mulighet for nedfrysing av spermier. Les mer. Behandlingen bør avsluttes minst 6 mnd før planlagt farskap eller graviditet.
  • Undersøkelse av hjertefunksjon med Ekko cor (måling av venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon LVEF) og EKG
  • Nylig gjennomført MR
  • Blodprøver før kur og 10 dager etter infusjon: Hb, LPK m/diff, TPK og CRP, SR, kreatinin, ALAT, ASAT, gamma-GT og bilirubin
  • Seponer andre immunmodulerende midler. Normalisering av lymfocytter. Se eget kapittel om utvaskingsperioder.

Under behandling

  • Blodprøver før hver kur og ti dager etter infusjon (Hb, LPK m/diff, TPK og CRP, SR, kreatinin, ALAT, ASAT, gamma-GT og bilirubin). Hvis infeksjonstegn eller leukocyttall < 3,0 eller neutrofile < 1,5 utsett kur, nye prøver etter 14 dager
  • Sjekk hjertefunksjon før hver kur. Ekko Cor årlig, ved hver infusjon ved akkumulert dose over 100 mg/m2 og ved klinisk mistanke om hjertesvikt. Noen bruker proBNP istedenfor Ekko Cor - les mer
  • EDSS og evt SDMT/MSFC hvert halvår
  • MR med kontrast av hjerne og evt ryggmarg årlig
  • Attakkbehandling etter vanlige retningslinjer
  • Ved god stabilisering av sykdom kan en vurdere seponering av behandling og re-oppstart med førstelinjebehandling. Ved eventuell tilbakekomst av aktiv sykdom kan en på ny begynne med mitoxantron-behandling innenfor maksimal kumulativ dose

Avslutning av behandling

Mitoxantron-behandling skal avsluttes:

  • Ved oppnådd kumulativ dose tilsvarende 120–140 mg/m2 kroppsoverflate.
  • Reduksjon av LVEF tilsvarende ≥ 10% av oppstartsverdi eller ved LVEF<50%.
  • Kliniske tegn til hjertesvikt eller tegn til leukemi.
  • Intraktable bivirkninger.
  • Manglende effekt vurdert etter 6-12 måneders behandling, vanligvis ved uendret eller økt attakkrate eller klar sykdomsprogresjon.
  • Planlagt eller bekreftet graviditet (seponeres minst 6 mnd før planlagt farskap eller graviditet)

 

Referanser

  1. Martinelli Boneschi F1, Vacchi L, Rovaris M, Capra R, Comi G.. Mitoxantrone for multiple sclerosis.. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;(5 . pmid: 23728638 PubMed
  2. Neurology. 2016 Jun 7;86(23):2203-7.. Malignancies after mitoxantrone for multiple sclerosis: A retrospective cohort study. Neurology. 2016 Jun 7;86(23):2203-7. . pmid:27170571 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Kjell-Morten Myhr, spesialist i nevrologi, professor, dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor, dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.