Fingolimod - Gilenya

Kort om

Fingolimod (Gilenya® (L04A A27)) er en sfingosin-1-fosfat reseptormodulator som blokkerer lymfocyttenes evne til å forlate lymfeknuter og reduserer inflammatorisk respons mot myelin.

Informasjonsmateriell

Gilenya pasientkort
Gilenya SPC 081217
Gilenya sjekkliste for lege
Følgebrev

Effekt

Fingolimod har effekt ved RRMS. Årlig attakkrate reduseres med 55% sammenliknet med placebo1 og med 48% sammenliknet med interferon beta-1a2, og progresjon av varig funksjonssvikt over 2 år reduseres med ca 30% sammeliknet med placebo (evidens av høy kvalitet). Langtidsdata viser også god effekt og safety3-5 (class IV)

Indikasjoner

  • Gilenya er et andre-linje medikament
  • RRMS med høy sykdomsaktivitet til tross for behandling med et førstelinje medikament.
  • Kan være aktuelt som første valg ved raskt utviklende alvorlig RRMS, definert ved ≥ 2 funksjonsnedsettende attakk i løpet av ett år, og med ≥ 1 Gd+ lesjoner påvist ved MRI av hjernen eller en signifikant økning i antall T2-lesjoner sammenliknet med tidligere nylig MR-undersøkelse.
  • Ikke indisert ved klinisk isolert syndrom – CIS.
  • Ikke indisert ved progressiv MS uten attakk aktivitet.

Kontraindikasjoner

  • Kjent immunsviktsykdom, eller andre sykdommer som er assosiert med immunsvikt
  • Økt risiko for opportunistiske infeksjoner
  • Alvorlig aktiv infeksjon
  • Aktiv kronisk infeksjon
  • Aktiv kreftsykdom (inkl kutant basalcellekarsinom)
  • Alvorlig nedsatt leverfunksjon
  • Intoleranse/ allergi for fingolimod (Gilenya®)
  • Graviditet eller amming. Kontakt Novartis for registrering i Gilenya registreringsregister dersom svangerskap oppstår under eksponering for Gilenya (fom 8 uker før siste menstruasjon). Tlf 23052000, eller medisinsk informajon@novartis.com
  • Hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, hjerneslag, TIA,dekompensert hjertevikt (krever inneliggende behandling) eller NYHA klasse III/IV hjertesvikt i de foregående 6 månedene.
  • Alvorlige hjertearytmier som krever antiarytmisk behandling med klasse Ia (feks kinidin, prokainamid, disopyramid) eller klasse III (kaliumkanalblokkere feks amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid) antiarytmika
  • Andregrads Mobitz type II eller høyere grads AV-blokk, syk sinus syndrom hvis de ikke har pacemaker,
  • QTc intervall over eller lik 500 msek-forlengelse (QT>470 msek (kvinner) eller > 450 msek (menn))
  • Annen pågående immunmodulerende behandling

Ikke anbefalt (vurderes bare etter nøye risiko-/nytteanalyse og råd fra kardiolog)

  • Søk råd fra kardiolog angående tilfredsstillende overvåkning av første dose ved: (overvåkning minst over natten anbefales)
    • Qt forlengelse (QT>470 msek (kvinner) eller > 450 msek (menn))
    • Bradyarytmi (inkl. sinoatrielt hjerteblokk, tidligere symptomatisk bradykardi)
    • Alvorlig ubehandlet søvnapnè
    • Signifikant hjertesykdom (inkl iskemisk hjertesykdom (inkl angina pectoris), tidligere hjerteinfarkt, hjertesvikt, tidligere hjertestans)
    • Ukontrollert hypertensjon
    • Cerebrovaskulær sykdom
    • Gjentatte synkoper
  • Søk råd fra kardiolog angående mulighet for bytte til legemidler som ikke senker hjertefrekvensen ved bruk av: (dersom endring av legemidler ikke er mulig forleng overvåkningen minst over natten)
    • Betablokkere
    • Hjertefrekvensreduserende kalsiumkanalblokkere (feks verapamil, diltiazem, eller ivabradin)
    • Andre substanser som senker hjertefrekvensen (feks digoksin, antikolinesteraser, eller pilokarpin)

Forsiktighet

  • >65 år eller <18 år
  • Diabetes

Bivirkninger

  • Hyppige: Hodepine, influensa, diaré, ryggsmerter, forhøyede leverprøver, lymfopeni (20-30% reduserte verdier). Noen kan ha lymfopeni som vedvarer over en mnd.
  • Mulige ifl FK: Herpesvirusinfeksjon, øvre luftveisinfeksjon, gastroenteritt, soppinfeksjon, pneumoni, lymfo og cytopeni, depresjon, svimmelhet, parestesi, migrene, makulaødem, bradykardi, AV -blokk, hypertensjon, hoste, dyspné, eksem, hårtap, kløe, asteni, økte triglycerider, vektreduksjon, lave nøytrofile.
  • PML: Det er rapportert ca 6 tilfeller av PML 67. Prevalens 1.7 per 100000. 
  • Det er rapportert to fatale tilfeller av hemofagocyttisk syndrom (HPS), et potensielt livstruende hyperinflammatorisk syndrom. HPS kjennetegnes av feber, asteni, hepato-splenomegali, evt leversvikt og åndenød, progressiv cytopeni, markert forhøyet serumferritin, hypofibrinogenemi, koagulopati, hyponatremi
  • Det er rapportert noen tilfeller av alvorlig MS utvikling til tumefactiv MS etter oppstart med Gilenya8
  • Det er rapportert et tilfelle av ventrikkeltachycardi 3 uker etter oppstart av Gilenya hos en pasient som tidligere hadde fått mitoxantrone9
  • Det er rapportert to tilfeller med kryptokokk meningoencefalitt hos ellers friske pasienter under Gilenyabehandling10,11
  • Det er rapportert et tilfelle av herpes simplex encefalitt under Gilenyabehandling12.
  • Cancer: Det er rapportert tilfeller av basalcellekarsinom, lymfom, malignt melanom13 og kaposis sarkom under Gilenyabehandling
  • Risiko for alvorlig tilbakefall ved seponering: En studie rapporterte at ca 10 % fikk alvorlig tilbakefall (mer sykdomsaktivitet enn før oppstart) 4-16 uker etter seponering av fingolimod14

Før behandling

  • Sjekke indikasjon/kontraindikasjoner
  • Blodtrykksmåling og EKG
  • Nylig (≤ 3 mnd) MR undersøkelse
  • Nøye anamnese mtp medikamenter, hjertesykdom, øyesykdom, diabetes.
    Ved diabetes eller tidligere uveitt skal pasienten undersøkes hos øyelege før oppstart
  • Kontroll av følgende blodprøver siste 6 mnd: LPK m/diff, Hb, TPK, CRP, ASAT, ALAT, ALP, gamma-GT, bilirubin, Kreatinin, GFR, Hba1c, elektrolytter. Lymfocytter < 1.6 og BMI < 18.5 kg/m2 (kun kvinner) gir økt risiko for lymfopeni under behandling og disse pasientene bør følges nøye15.
  • Utelukke graviditet/sikre bruk av prevensjon i minst 2 mnd etter avsluttet behandling. Graviditet oppstått under behandling skal rapporteres til Novartis (tlf 23052000) eller til graviditetsregisteret.
  • Kartlegge Varicella Zoster status.
    Dersom ikke positiv serologi bør pasienten vaksineres. (Ved levende/levende svekkede vaksiner anbefaler man å vente 1 måned etter vaksinering før oppstart med Gilenya. Varicellavaksinen som brukes i Norge (og i mange andre land) krever to doser med 6 ukers mellomrom, dvs at det går 6 uker+ 1 mnd før pasienter som ikke har hatt varicella eller er tidligere vaksinert kan starte med Gilenya). (Bør også vente minst 1 mnd etter siste høydose steroidkur før vaksine16).
  • Hudundersøkelse med tanke på basalcellekarsinom
  • EDSS, Symbol Digit Modalities Test (SDMT) og eventuelt Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC).
  • Grundig informasjon (skriftlig og muntlig) om mulig effekt og bivirkninger til pasienten
  • Utfør oftalmologisk undersøkelse hos pasienter med tidligere uveitt eller diabetes mellitus
  • Behandlingen skal gis som monoterapi
  • Utsett start ved alvorlig infeksjon
  • Seponer og evt vask ut andre immunmodulerende midler. Se hovedregler for medikamentskifter og utvasking

Ved første dose

Første dose fingolimod (Gilenya®, 0.5 mg) gies på sykehus og pasienten overvåkes i seks timer etter førstegangs tablettinntak.

  • 12 kanals EKG ved behandlingsstart (baseline) og 6 timer etter første dose
  • Kontinuerlig 6-timers EKG overvåkning
  • Puls og blodtrykk registreres før oppstart og hver time
  • Ved kardial påvirkning skal overvåkningen fortsette inntil symptomene har opphørt. Produsenten anbefaler følgende kriterier for utvidet overvåkning:
    • Overvåkning minst over natta og ved andre dose av Gilenya® hvis:
      • Farmakologisk intervensjon nødvendig i overvåkningsperioden
    • Overvåkning minst over natta til tilstanden er opphørt hvis:
      • Tredjegrads AV blokk på noe tidspunkt
      • Tilstedeværelse av følgende ved slutten av overvåkningsperioden etter første dose
        • Hjertefrekvens < 45 slag per minutt
        • QTc intervall >500msek
        • Nyoppstått andregrads eller høyere grads AV blokk
    • Forlenget overvåkning i minst 2 timer til hjertefrekvensen stiger hvis:
      • Hjertefrekvensen på slutten av 6-timers perioden er den laveste som er målt etter inntak av første dose
  • Mulighet for tilkalling av akutt team. Atropin, Isoprenalin tilgjengelig for behandling av ev. AV blokk. Link til overvåkningsskjema

Dersom ingen komplikasjoner kan pasienten forsette behandlingen hjemme etter første dose. Pasienten får med seg resept, blodprøverekvisisjoner, kontrolltime, informasjonskort og epikrise sendes samme dag til ansvarlig allmennpraktiker.

Kontroller under behandling

  • Øyebunns undersøkelse etter 3-4 mnd (alle), regelmessig ved tidligere uveitt og diabetikere, eller ved øye symptomer under behandling (avslutt behandlingen ved makulaødem). Oppfordre pasienten til å rapportere synsforstyrrelser.
  • Blodtrykksmåling anbefales etter måned 1, 3, 6 (ved blodprøvekontroll/pol klin konsultasjon). Hos pasienter med erkjent hypertensjon må hyppigere kontroll vurderes
  • Hematologisk status 3 mnd etter behandlingsstart, og deretter minst en gang i året. Lymfocytter <0.2x109/l bør føre til seponering.
  • Levertransaminaser måned 1, 3, 6, 9 og 12 og deretter regelmessig. Dersom tegn til leverpåvirkning må leverprøver tas hyppigere, seponer ved vedvarende leververdier over 5 ganger øvre normalgrense. Obs symptomer på leversvikt, kvalme, oppkast, magesmerter, utmattelse, anoreksi, mørk urin, gulsot
  • Regelmessig hudundersøkelse med tanke på basalcellekarsinom, minst årlig. Henvise til hudlege ved mistenkelige lesjoner.
  • PML: Vær obs på PML ved utvikling av nye nevrologiske symptomer eller MR funn suspekt på PML. Seponer Gilenya til mistanken evt er avkreftet. Se tiltak ved mistanke om PML i kapittel om natalizumab 
  • Dersom infeksjonstegn, må pasienten gå til lege og ta blodprøver (Leukocytter m/diff, Hb, CRP), urin stix og lytte på hjerte og lunger og starte antibikrobiell behandling dersom indisert. Dette gjelder også innen 2 mnd etter seponering av preparatet. Obs kryptokokkmeningitt. Seponer fingolimod ved alvorlige infeksjoner
  • VZV infeksjon under behandling17: Samtidig behandling med steroider øker risikoen for VZV reaktivering. Ved ukomplisert VZV anbefales behandling med oral famcicolvir eller valacyclovir. Ved komplisert herpes zoster (multidermatomal, encefalitt, myelitt eller meningitt) IV acyclovir. Fingolimod har så lang halvveringstid at det ikke anbefales å seponere ved ukomplisert VZV. Ved komplisert VZV infeksjoner bør fingolimod seponeres.
  • Lymfocytter < 0,2 x 109/L; seponere behandlingen.
  • Kontakte lege ved hjertesymptomer
  • Klinisk kontroll hver 6 mnd
  • MR kontroll etter 3-6 mnd ("rebaseline") og deretter hvert 1-2 år og ved klinisk mistanke om suboptimal effekt.
  • Samme overvåkning av første dose som ved behandlingsoppstart anbefales når behandlingen avbrytes i
    • 1 dag eller mer i løpet av de 2 første ukene med behandling
    • mer enn 7 dager i løpet av 3. og 4. uke med behandling
    • mer enn 2 uker etter en måned med behandling
  • Dersom behandlingen avbrytes i en kortere periode enn angitt over, bør behandlingen fortsettes med neste dose som planlagt
  • Obs ved samtidig bruk av CYPF42 induserende legemidler (makrolider, antimycotika, proteasehemmere)
  • Kortikosteroider kan gis etter vanlige retningslinjer ved moderate til alvorlige attakker, men ikke mer enn i 5 dager
  • Prevensjon må brukes under behandling og minst 2 mnd. etter avsluttet behandling.
  • Vaksinering:
    • Kan være mindre effektivt opptil 2 mnd etter avsluttet behandling med Gilenya18.
    • Ved levende/levende svekkede vaksiner anbefaler man å vente 1 måned etter vaksinering før oppstart med Gilenya mens det for de som bruker Gilenya, anbefales å stoppe behandling i to måneder og vente en måned før behandlingen gjenopptas.

Seponering

  • Indikasjoner
    • Suboptimal effekt: Les mer
    • Intraktable bivirkninger eller allergi
    • Lymfocytter < 0,2 x 109/L
    • Utvikling av sekundær progressiv MS: Ved utvikling til sekundær progressiv MS uten inflammatorisk aktivitet vurder seponering fordi immunmodulerende behandling ikke har effekt på progresjon i denne fasen
    • Graviditet. Les mer. Planlagt eller bekreftet graviditet. Fingolimod-behandling skal avsluttes 2 måneder før graviditet.
    • Risiko for alvorlig tilbakefall ved seponering: En studie rapporterte at ca 10 % fikk alvorlig tilbakefall (mer sykdomsaktivitet enn før oppstart) 4-16 uker etter seponering14
  • Utvaskingsperiode:link til kapittel om utvasking ved skifte av immunmodulernede MS behandling
  • Lymfocytttallet vil vanligvis normalisere seg innen 1-2 mnd etter seponering av Gilenya, men det er rapportert pasienter som har langvarig redusert lymfocytt tall.

Kilder

Referanser

  1. Kappos L, Radue EW, O'Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, Selmaj K, Agoropoulou C, Leyk M, Zhang-Auberson L, Burtin P; FREEDOMS Study Group. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362: 387-401.
  2. Khatri B, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Kappos L, Montalban X, Pelletier J, Stites T, Wu S, Holdbrook F, Zhang-Auberson L, Francis G, Cohen JA; TRANSFORMS Study Group. Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol 2011; 10: 520-9.
  3. Montalban X, Comi G, Antel J, O'Connor P, de Vera A, Cremer M, Sfikas N, von Rosenstiel P, Kappos L. Long-term results from a phase 2 extension study of fingolimod at high and approved dose in relapsing multiple sclerosis. J Neurol. 2015 Sep 4 . pmid:26338810 PubMed
  4. Cohen JA, Khatri B, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Montalban X, Pelletier J, Stites T, Ritter S, von Rosenstiel P, Tomic D, Kappos L; TRANSFORMS (TRial Assessing injectable interferoN vS. FTY720 Oral in RRMS) Study Group. Long-term (up to 4.5 years) treatment with fingolimod in multiple sclerosis: results from the extension of the randomised TRANSFORMS study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Jun 25 . pmid:26111826 PubMed
  5. Kappos L, O'Connor P, Radue EW, Polman C, Hohlfeld R, Selmaj K, Ritter S, Schlosshauer R, von Rosenstiel P, Zhang-Auberson L, Francis G. Long-term effects of fingolimod in multiple sclerosis: the randomized FREEDOMS extension trial. Neurology. 2015 Apr 14;84(15):1582-91 . pmid:25795646 PubMed
  6. Gyang T et al. Fingolimod-associated PML in a patient with prior immunosuppression. Neurolgy 2016; May 10: 143-1845.
  7. Calic Z, Cappelen-Smith C, Hodgkinson SJ, McDougall A, Cuganesan R, Brew BJ. Treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy-immune reconstitution inflammatory syndrome with intravenous immunoglobulin in a patient with multiple sclerosis treated with fingolimod after discontinuation of natalizumab. J Clin Neurosci 2015; 22: 598-600. pmid:25523125 PubMed
  8. Pilz G, Harrer A, Wipfler P, Oppermann K, Sellner J, Fazekas F, Trinka E, Kraus J.. Tumefactive MS lesions under fingolimod: a case report and literature review.. Neurology 2013; Nov 5;81(19):: 1654-8. pmid:24097813 PubMed
  9. Castillo-Trivino T, Lopetegui I, Alarcón-Duque JA, López de Munain A, Olascoaga J. Ventricular tachycardia on chronic fingolimod treatment for multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015 Aug;86(8):931-2 . pmid:25835036 PubMed
  10. Lutz Achtnichts, MD; Otilia Obreja, MD, PhD; Anna Conen, MD; Christoph A. Fux, MD; Krassen Nedeltchev, MD. Cryptococcal Meningoencephalitis in a Patient With Multiple Sclerosis Treated With Fingolimod. JAMA Neurol. 2015 Oct 1;72(10):1203-5 . pmid:26457631 PubMed
  11. Huang D. Disseminated cryptococcosis in a patient with multiple sclerosis treated with fingolimod. Neurology. 2015 Sep 15;85(11):1001-3 . pmid:26291283 PubMed
  12. Pfender N, Jelcic I, Linnebank M, Schwarz U, Martin R. Reactivation of herpesvirus under fingolimod: A case of severe herpes simplex encephalitis. Neurology. 2015 Jun 9;84(23):2377-8 . pmid:25957334 PubMed
  13. Killestein J, Leurs CE, Hoogervorst ELJ, van Eijk J, Mostert JP, van den Eertwegh AJM, Uitdehaag BMJ. Five cases of malignant melanoma during fingolimod treatment in Dutch patients with MS.Neurology. 2017 Aug 29;89(9):970-972. PMID: 28768850 PubMed
  14. Hatcher SE1, Waubant E1, Nourbakhsh B1, Crabtree-Hartman E1, Graves JS1.. Rebound Syndrome in Patients With Multiple Sclerosis After Cessation of Fingolimod Treatment. JAMA Neurol. 2016 Jul 1;73(7):790-4 . pmid:27135594 PubMed
  15. Warnke C, Dehmel T, Ramanujam R, Holmen C, Nordin N, Wolfram K, Leussink VI, Hartung HP, Olsson T, Kieseier BC. Initial lymphocyte count and low BMI may affect fingolimod-induced lymphopenia. Neurology 2014; 23: 2153-7. pmid:25361781 PubMed
  16. Arvin AM, Wolinsky JS, Kappos L, Morris MI, Reder AT, Tornatore C, Gershon A, Gershon M, Levin MJ, Bezuidenhoudt M, Putzki N. Varicella-zoster virus infections in patients treated with fingolimod: risk assessment and consensus recommendations for management. JAMA Neurol 2015; 72: 31-9. pmid:25419615 PubMed
  17. Tyler KL. Fingolimod and risk of varicella-zoster virus infection: back to the future with an old infection and a new drug. JAMA Neurol 2015; 72: 10-3. pmid:25420159 PubMed
  18. Kappos L, Mehling M, Arroyo R, Izquierdo G, Selmaj K, Curovic-Perisic V, Keil A, Bijarnia M, Singh A, von Rosenstiel P. Randomized trial of vaccination in fingolimod-treated patients with multiple sclerosis. Neurology 2015; 84: 872-9. pmid:25636714 PubMed

Fagmedarbeidere

  • Kjell-Morten Myhr, spesialist i nevrologi, professor dr med
  • Unn Ljøstad, spesialist i nevrologi, professor PhD
  • Åse Mygland, spesialist i nevrologi, professor dr med

På grunn av kunnskapsendring, manglende konsensus blant faglige autoriteter, individuelle forhold i hver enkelt konsultasjon og mulighet for menneskelig feil, kan NHI ikke garantere at alle opplysninger i NEL er korrekte og fullstendige i alle henseender.